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公開番号2025143348
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-01
出願番号2025110154,2023032616
出願日2025-06-30,2016-09-08
発明の名称ポリオーマウイルス中和抗体
出願人ノバルティスアーゲー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/08 20060101AFI20250924BHJP(有機化学)
要約【課題】抗VP1抗体、抗体断片、ならびにポリオーマウイルス感染および関連疾患の防止および処置のためのそれらの使用を提供する。
【解決手段】抗体であって、BKウイルス血清型I～血清型IVのVP1に特異的に結合する、抗体が提供される。前記抗体または医薬組成物の有効量を、必要とする患者に注射または輸注により投与することを含む、BKウイルスまたはJCウイルスと関連する障害を処置する、またはその可能性を低減させる方法であって、前記障害がネフロパシー、BKVAN、出血性膀胱炎(HC)、進行性多巣性白質脳症(PML)、顆粒細胞ニューロパシー(GCN)、間質性腎疾患、尿管狭窄、血管炎、大腸炎、網膜炎、髄膜炎、および免疫再構築症候群(IRIS)である、方法が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
抗体であって、前記抗体またはその抗原結合性断片がＶＰ１に特異的に結合する、抗体
。
続きを表示（約 2,700 文字）【請求項２】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＢＫウイルス血清型Ｉ～血清型ＩＶのＶＰ１に
特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体または抗原結合性断片が、表１の少なくとも１つのＶＰ１に特異的に結合する
、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、表１の２つ以上のＶＰ１血清型に結合する、請
求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
ａ）ＢＫＶＶＰ１血清型ＩおよびＢＫＶＶＰ１血清型ＩＩ；
ｂ）ＢＫＶＶＰ１血清型ＩおよびＢＫＶＶＰ１血清型ＩＩＩ；
ｃ）ＢＫＶＶＰ１血清型ＩおよびＢＫＶＶＰ１血清型ＩＶ；
ｄ）ＢＫＶＶＰ１血清型ＩＩおよびＢＫＶＶＰ１血清型ＩＩＩ；ならびに
ｅ）ＢＫＶＶＰ１血清型ＩおよびＪＣＶＶＰ１
に結合する、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、５．０ｐＭ以下の結合親和性でＢＫＶ血清型Ｉ
に結合し、または２９．０ｐＭ以下の結合親和性でＢＫＶ血清型ＩＩに結合し、または６
．０ｐＭ以下の結合親和性でＢＫＶ血清型ＩＩＩに結合し、または１８５．０ｐＭ以下の
結合親和性でＢＫＶ血清型ＩＶに結合し、または４３６ｐＭ以下の結合親和性でＪＣＶに
結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
前記抗体または抗原結合性断片が、ＶＰ１エピトープ（配列番号５００または配列番号
５０１）に特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
抗体であって、前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）（ａ）配列番号６のＨＣＤＲ１（ＣＤＲ－相補性決定領域）、（ｂ）配列番号７
のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１
６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１８のＬＣＤ
Ｒ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）（ａ）配列番号２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２７のＨＣＤＲ２、（ｃ）
配列番号２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３６のＬＣＤＲ１、（
ｅ）配列番号３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変
領域；
（ｉｉｉ）（ａ）配列番号４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４７のＨＣＤＲ２、（ｃ
）配列番号４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号５６のＬＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号５８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可
変領域；
（ｉｖ）（ａ）配列番号６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６７のＨＣＤＲ２、（ｃ）
配列番号６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号７６のＬＣＤＲ１、（
ｅ）配列番号７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号７８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変
領域；
（ｖ）（ａ）配列番号８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配
列番号８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号９６のＬＣＤＲ１、（ｅ
）配列番号９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号９８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領
域；
（ｖｉ）（ａ）配列番号１０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１０７のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号１０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１１６のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号１１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１１８のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）（ａ）配列番号１２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１２７のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１３６のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号１３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１３８のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉｉ）（ａ）配列番号１４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４７のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号１４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１５６のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１５８のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｘ）（ａ）配列番号１６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６７のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号１６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１７６のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号１７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１７８のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｘ）（ａ）配列番号１８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１８７のＨＣＤＲ２、（ｃ
）配列番号１８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１９６のＬＣＤＲ
１、（ｅ）配列番号１９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１９８のＬＣＤＲ３を含
む軽鎖可変領域；
（ｘｉ）（ａ）配列番号２０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２０７のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号２０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２１６のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号２１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２１８のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｉ）（ａ）配列番号２２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２２７のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２３６のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号２３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２３８のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｉｉ）（ａ）配列番号２４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２４７のＨＣＤＲ２
【請求項９】
ＣＤＲ内の少なくとも１つのアミノ酸が、表２の別の抗ＶＰ１抗体の対応するＣＤＲの
対応する残基により置換される、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
ＣＤＲ内の１または２つのアミノ酸が改変、欠失または置換されている、請求項８に記
載の抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本開示は、抗ＶＰ１抗体、抗体断片、ならびにポリオーマウイルス感染の可能性の低減
または処置のためのそれらの使用に関する。
続きを表示（約 5,800 文字）【０００２】
発明の背景
ヒトポリオーマウイルスのうち、ＢＫウイルス（ＢＫＶ）およびＪＣウイルス（ＪＣＶ
）が同定された最初の２つであった。これらの２つのポリオーマウイルスは、免疫抑制患
者から単離され、１９７１年にＬａｎｃｅｔの同じ号で公開された（Gardner et al., La
ncet 1971 1:1253-1527、およびPadgett et al., Lancet 1971 1:1257-1260）。ポリオー
マウイルスは、２０面体の非エンベロープ型二本鎖ＤＮＡウイルスである。それらは直径
４０～４５ｎｍの寸法であり、８８％のタンパク質および１２％ＤＮＡを含む。
【０００３】
ＢＫＶゲノムは、長さ約５Ｋｂの環状二本鎖ＤＮＡであり、３つの主要な区分：初期コ
ード領域、後期コード領域、および非コード制御領域を含有する。初期コード領域は、３
つの調節タンパク質（ラージ腫瘍抗原［ＴＡｇ］、スモール腫瘍抗原［ｔＡｇ］、および
トランケート型腫瘍抗原［ｔｒｕｎｃＴＡｇ］）をコードし、新しく感染した細胞中で発
現される最初のウイルスタンパク質であり、ウイルスＤＮＡの複製を容易にし、好ましい
細胞環境を確立するのを担う。後期コード領域は、ウイルスキャプシドを作り上げる３つ
の構造タンパク質（ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３）、ならびにアグノタンパク質をコー
ドし、ウイルス複製中のその役割はあまり明確ではない。非コード制御領域は、複製起点
ならびにウイルス遺伝子生成物の発現を誘導する初期および後期プロモーターを含有する
。
【０００４】
ＢＫＶは、腎臓、膀胱、および尿管の上皮細胞（典型的な持続部位）、へんとう組織、
ならびにリンパ球（一次感染および播種の提唱部位）を含む多くの異なる細胞型において
検出されている（Chatterjee et al., J. Med. Virol. 2000; 60:353-362、Goudsmit et
al., J. Med. Virol. 1982; 10:91-99、Heritage et al., J. Med. Virol. 1981; 8:143-
150、Shinohara et al., J. Med. Virol. 1993; 41(4):301-305）。ＢＫＶの主要な細胞
表面受容体は、ガングリオシドＧＴ１ｂ、ＧＤ１ｂ、およびＧＤ３であり、それらは全て
末端α２，８－結合シアル酸を有し、かなり遍在性であり、様々な細胞型の感染を可能に
する（Neu et al., PLos Patholog. 2013; 9(10):e1003714およびe1003688、O’Hara et
al., Virus Res. 2014; 189:208-285も参照されたい）。ＢＫＶの非エンベロープ型２０
面体ビリオンは、３つの異なるウイルスタンパク質：７２個の五量体に整列された３６０
コピーの主要ウイルスキャプシドタンパク質ＶＰ１ならびに各ＶＰ１五量体と結合した１
個のＶＰ２またはＶＰ３分子と組み合わせた７２コピーのマイナーウイルスキャプシドタ
ンパク質ＶＰ２およびＶＰ３から構成される。ＶＰ１のみが進入時にビリオン表面上に露
出し、各五量体はガングリオシド受容体のための５つの低親和性結合部位を有する。細胞
表面上のガングリオシド受容体へのＶＰ１五量体の結合は、カベオラ媒介性エンドサイト
ーシス経路を介する内在化、次いで、小胞体、最終的には核へのウイルスの輸送を開始さ
せる（Tsai and Qian, J. Virol 2010;84(19):9840-9852）。
【０００５】
ヒトポリオーマウイルスＢＫ（ＢＫＶ）による感染は、本質的には遍在性であり、全集
団の８０～９０％が感染していると推定される（Knowles W.A., Adv. Exp. Med. Biol.
2006;577:19-45）。一次感染は、ほとんどの場合、小児期（すなわち、１０歳前）に起こ
り、軽度な、非特異的な、自己限定的な疾病をもたらすか、または症状を全くもたらさな
い。持続感染は、尿細管、尿管、および膀胱の上皮細胞で確立され、免疫系によって有効
に制御される。免疫応答性の成人の尿中への一過的な無症状性のウイルス出芽が散発的に
起こるが、疾患または後遺症をもたらさない。しかしながら、免疫機能障害、特に、腎移
植または造血幹細胞移植後の免疫抑制は、制御されないＢＫＶ複製、究極的には、痛みの
ある膀胱疾患である、ＢＫＶ関連ネフロパシー（ＢＫＶＡＮ）または出血性膀胱炎（ＨＣ
）をもたらし得る。ＢＫＶに対する有効な抗ウイルス療法はなく、現在の標準治療は、免
疫抑制の低減であり、急性拒絶のリスクを増大させる。現在のより積極的なモニタリング
および防止のための手法を用いても、最大で１０％の腎移植レシピエントがＢＫＶＡＮを
発症し、これらの患者の１５～３０％がＢＫＶＡＮに起因して移植片喪失に罹患する。Ｂ
ＫＶウイルス血症の検出時の免疫抑制レジメンにおけるこれらの経験している低減のうち
、最大で３０％が結果として急性拒絶エピソードを経験する。
【０００６】
ＢＫＶは１９７１年に初めて記載されたが（上掲）、１９９０年代まで、ＢＫ関連ネフ
ロパシー（ＢＫＶＡＮ）は腎臓移植傷害の原因として文献中に報告されなかった（Purigh
alla et al., Am. J. Kidney Dis. 1995; 26:671-673およびRandhawa et al., Transplan
tation 1999; 67:103-109）。ＢＫＶＡＮの初期管理において、ＢＫ検査陽性は重大な結
果を有し、５０％を超える患者が移植片機能障害および移植片喪失を有していた（Hirsch
et al., New Engl. J. Med. 2002; 347:488-496）。ＢＫウイルスの再活性化は、移植後
に開始することがあり、移植後３カ月までに約３０％～５０％の患者において見られる（
Bressollette-Bodin et al., Am J. Transplant. 2005; 5(8):1926-1933およびBrennan e
t al., Am. J. Transplant. 2004;4(12):2132-2134）。ＢＫウイルスの再活性化は、最初
は尿中、次いで血漿中、最後に腎臓中のウイルスおよびウイルスＤＮＡによって認められ
得る（Brennan et al., Am. J. Transplant. 2005;5(3):582-594およびHirsch et al., N
Eng. J. Med. 2002;347(7):488-496）。腎臓移植患者の約８０％が尿中にＢＫウイルス
を有し（ＢＫウイルス尿症）、これらの患者の５～１０％がＢＫＶＡＮに進行する（Bine
t et al., Transplantation 1999; 67(6):918-922およびBressollette-Bodin et al., Am
J. Transplant. 2005; 5(8):1926-1933）。ＢＫＶは基底膜の露出と共に、尿細管上皮細
胞の壊死および溶解的破壊を引き起こし、間質に管腔液を蓄積させ、間質性線維症および
尿細管萎縮をもたらし（Nickeleit et al., J. Am. Soc. Neprol. 1999; 10(5):1080-108
9）、これらは全て移植片の状態に影響し得る。患者は、腎機能の低下、尿細管－間質性
腎炎および尿管狭窄を呈し得る（Garner et al., Lancet 1971; 1(7712):1253-1257およ
びHirsch Am. J. Transplant 2002; 2(1)25-30）。
【０００７】
ＢＫＶは、免疫不全宿主において肺炎、網膜炎および髄膜脳炎も引き起こし得る（Repl
oeg et al., Clin. Infect. Dis. 2001;33(2):191-202）。造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）
レシピエントにおけるＢＫＶ疾患は、典型的には、出血性膀胱炎（ＨＣ）として現れ、重
症度において変化してもよい。ウイルス尿症（ウイルス血症ではない）および痛みのある
血尿は、ＨＣの臨床所見と関連する。現在の標準治療は、主として、強制補液／利尿およ
び疼痛管理手段を含む、事実上支持的なものである。最も重篤な事例では、輸血、血餅排
出を要し、一部の例では死亡をもたらし得る。任意の原因（例えば、薬物、放射線、ウイ
ルス）のＨＣは、ＨＳＣＴレシピエント間では比較的一般的であるが、ＢＫＶと関連する
ＨＣは、通常、移植後６カ月以内に約１０～１２％の患者において生じる。ＨＣの他のウ
イルス病因があり、アデノウイルスは、成人ＨＳＣＴレシピエントと比較して、小児ＨＳ
ＣＴレシピエント間でＨＣのより一般的な原因である。ＢＫウイルスはまた、全身性エリ
テマトーデス、他の固形臓器移植などの他の免疫不全状態およびＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者に
おいても観察されている（Jiang et al., Virol. 2009; 384:266-273）。
【０００８】
この点で、臓器移植と関連するＢＫネフロパシーの処置は、移植片機能障害および移植
片喪失を防止する試みにおける免疫抑制の低減である（Wiseman et al., Am. J. Kidney
Dis. 2009; 54(1): 131-142およびHirsch et al., Transplantation 2005; 79(1): 1277-
1286）。免疫抑制の低減はウイルス血症から臨床ネフロパシーと関連する広範な損傷への
進行を防止するのに役立ち得るため、低減のための固定された臨床レジメンは存在しない
が、これは急性臓器拒絶のリスクも増大させる（Brennan et al., Am. J. Transplant 20
05; 5(3):582-594）。医師は、免疫抑制剤の低減と組み合わせた、シドフォビル、レフル
ノミドまたはキノロンなどの治療剤の使用を報告したが、この報告により、この手法が無
効であり、追加の副作用を管理する負担が増すことがわかる（Randhawa and Brennan Am.
J. Transplant 2006; 6(9):2000-2005）。そのようなものとして、ＢＫなどのポリオー
マウイルスを中和し、免疫不全宿主において使用することができる療法に関する分野にお
ける満たされない有用な必要性がある。
【０００９】
ＪＣウイルスもまた、集団において高度に普及している（８０％）ポリオーマウイルス
であるが、ＪＣウイルスは一般的には、ＢＫウイルスよりも後に獲得される（Padgett et
al., J. Infect. Dis. 1973;127(4):467-470およびSabath et al., J. Infect. Dis. 20
02; 186 Suppl. 2:5180-5186）。初期感染後、ＪＣウイルスはリンパ器官および腎臓にお
いて潜伏を確立し、再活性化された場合、感染したＢリンパ球を介して中枢神経系に侵入
する。一度、ＣＮＳに入れば、ＪＣウイルスは、進行性脱髄性中枢神経系障害である進行
性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす。ＰＭＬは、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者における日
和見感染として見つかることが最も多く、免疫抑制患者においても報告されている（Angs
trom et al., Brain 1958; 81(1):93-111およびGarcia-Suarez et al., Am. J. Hematol.
2005; 80(4):271-281）。ＰＭＬ患者は、混乱、精神状態の変化、歩行運動失調、片側不
全麻痺、四肢不全麻痺などの局所神経学的異常および視覚変化を呈する（Richardson E.P
., N. Eng. J. Med. 1961; 265:815-823）。ＰＭＬを有する患者の予後は不良であり、Ｈ
ＩＶ／ＡＩＤＳを有する患者においては特に不良である（Antinori et al., J. Neurovir
ol. 2003;9 suppl.1:47-53）。これは、ＪＣなどのポリオーマウイルスを中和する療法に
関する分野における満たされない有用な必要性をさらに強調するものである。
【００１０】
発明の概要
本開示は、ヒトポリオーマウイルスおよび／またはその断片に対する中和抗体、ＢＫウ
イルスおよび／またはＪＣウイルスを認識する抗体ならびにその対応するＶＰ１五量体お
よびその断片に関する。
（【００１１】以降は省略されています）

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