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公開番号2025134941
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-17
出願番号2025106969,2022550631
出願日2025-06-25,2021-09-17
発明の名称アミン誘導体
出願人カルナバイオサイエンス株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 513/04 20060101AFI20250909BHJP(有機化学)
要約【課題】DYRKが関与する疾患の治療に用いるアミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】例えば下式(1b)に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物が提供される。
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[式中、A²は、置換されていてもよいメチレン又はO、L¹は、置換されていてもよいメチレン又は置換されていてもよいエチレン、l、mは、それぞれ独立して、1～3を表し、R²は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル等、R^Fは、H、ハロゲン等を表す]
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記式（１）：
TIFF
2025134941000193.tif
35
52
［式中、
Ａ
１
は、酸素原子又は窒素原子（＝Ｎ－）を表し、
Ａ
２
は、ＣＲ
Ｂ
、ＣＲ
Ｃ
Ｒ
Ｄ
、酸素原子又はＮＲ
Ａ１
を表し、
Ｌ
１
は、置換されていてもよいメチレン、置換されていてもよいエチレン、置換されていてもよいメチン、置換されていてもよいエタンジイリデン、＝Ｎ－又はＮＲ
Ａ２
を表し、
Ｒ
Ａ１
、Ｒ
Ａ２
、Ｒ
Ｂ
、Ｒ
Ｃ
およびＲ
Ｄ
は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ
１－６
アルキルを表し、
Ｒ
１
は、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ
１－６
アルキルを表し、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｌ
２
は、置換されていてもよいＣ
１－４
アルキレンを表し、
Ｒ
Ｅ
は、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキルを表し、
Ｚは、－ＮＲ
２
Ｒ
３
又は－ＯＲ
７
を表し、
Ｒ
７
は、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル、又はＲ
４
とともに形成される、置換されていてもよいＣ
１－７
アルキレンを表し、ここにおいて、Ｒ
４
およびＲ
７
が、それぞれが結合する炭素原子および酸素原子と一緒になって、置換されていてもよい５－１１員の飽和複素環を形成し、
Ｒ
２
は、水素原子、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル、Ｃ(Ｏ)－Ｒ
Ｅ
、Ｃ
３－１０
シクロアルキル、Ｃ
２－６
アルキニル又は４－１１員の飽和複素環の環状基を表し、
Ｒ
３
は、水素原子、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル又はＣ(Ｏ)－Ｒ
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
Ｚが、－ＮＲ
２
Ｒ
３
を表し、Ｒ
２
およびＲ
３
が、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル又はＣ(Ｏ)－Ｒ
Ｅ
を表し、ここにおいて、Ｒ
２
およびＲ
３
が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４－８員の飽和複素環を形成していてもよい、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚが、－ＮＲ
２
Ｒ
３
を表し、Ｒ
３
およびＲ
４
が、それぞれが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４－８員の飽和複素環を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ
１
が、水素原子である、請求項１－３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ
１
が、炭素原子である、請求項１－４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａ
１
が、酸素原子であり、Ａ
２
がメチレンであり、Ｌ
１
がメチレンである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（１）が、下記式（１ａ）：
TIFF
2025134941000194.tif
36
55
［式中、
Ａ
２
は、置換されていてもよいメチレン又は酸素原子を表し、
Ｌ
１
は、置換されていてもよいメチレン又は置換されていてもよいエチレンを表し、
Ｌ
２
は、置換されていてもよいＣ
１－４
アルキレンを表し、
Ｒ
２
およびＲ
３
は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル又はＣ(Ｏ)－Ｒ
Ｅ
を表し、ここにおいて、Ｒ
２
およびＲ
３
が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４－８員の飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ
Ｅ
は、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキルを表し、
Ｒ
４
は、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキルである。］で表される請求項１、２、４、５又は６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ
２
およびＲ
３
が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキルである、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ
２
およびＲ
３
が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４－８員の飽和複素環を形成する、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｌ
２
が、Ｃ
１－３
アルキレンである、請求項７－９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特にＤＹＲＫ阻害作用を有する新規なアミン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
ＤＹＲＫ（Ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｔＹｒｏｓｉｎｅ－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎＲｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅ）は、チロシンおよびセリン、スレオニンをリン酸化する二重特異性プロテインキナーゼの一種である。ＤＹＲＫは、自己リン酸化の場合のみ、チロシンリン酸化酵素として機能し、外因性基質に対しては、セリン又はスレオニン残基のリン酸化を触媒する。ＤＹＲＫファミリーのメンバーとして、ヒトでは、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３およびＤＹＲＫ４の５つが知られている（非特許文献１）。
【０００３】
ＤＹＲＫ１Ａは、精神神経疾患との関連性が多く報告されている。例えば、アルツハイマー病患者では、βアミロイドの発現とＤＹＲＫ１Ａの発現とが有意に一致しており（非特許文献２）、さらにアルツハイマー病発症の一因とされるタウ・タンパク質（Ｔａｕ）の異常リン酸化に、ＤＹＲＫ１Ａが関与すると推測されている（非特許文献３）。
【０００４】
また、パーキンソン病は、運動機能に重要なドーパミン神経が変性することによって引き起こされる神経変性疾患であるが、その原因の一つとして、ミトコンドリアの機能異常が考えられている（非特許文献４）。パーキンと呼ばれるタンパク質分解に関わる酵素は、異常ミトコンドリアを代謝し異常蓄積を抑える機能をもつことが知られているが、ＤＹＲＫ１Ａは、このパーキンタンパク質の活性を抑えることが報告されている（非特許文献５）。
【０００５】
ＤＹＲＫ１Ａの遺伝子は、ダウン症クリティカル領域に位置しており、ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現したマウスでは、精神神経機能に異常をきたしダウン症様を示すことが報告されている（非特許文献６）。また、ダウン症患者およびダウン症様モデルマウスの脳内では、ＤＹＲＫ１Ａ発現が上昇していることが報告されている（非特許文献７）。これらのことは、ダウン症患者の神経症状の発症に、ＤＹＲＫ１Ａが関わっていることを示唆している（非特許文献８）。
【０００６】
また、ダウン症患者では、若年性アルツハイマー病が多発することが報告されていることからも、ＤＹＲＫ１Ａがアルツハイマー病に密接に関係していることがわかる（非特許文献８）。
【０００７】
したがって、ＤＹＲＫ１Ａを阻害する化合物は、アルツハイマー病、ダウン症、精神遅滞、記憶障害、記憶喪失およびパーキンソン病等の精神神経疾患の治療に有用であると考えられる。
【０００８】
最近になって、ＤＹＲＫ１Ａがグリオブラストーマなどの脳腫瘍において高発現しており、ＤＹＲＫ１Ａが上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現を調節していることが報告されている（非特許文献９）。したがってＤＹＲＫ１Ａを阻害する化合物は、ＥＧＦＲ依存的な脳腫瘍や腫瘍などにおいて、がん細胞の増殖を抑制し、ＥＧＦＲ依存的な腫瘍の治療に有用であると考えられる。
【０００９】
また、ファミリー酵素である、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２およびＤＹＲＫ３を阻害する化合物に関しても、様々な医薬用途が考えられる。例えば、ＤＹＲＫ１Ｂは、休止期（Ｇ０期）のがん細胞において高発現し、各種の化学療法剤に対する抵抗性に寄与していることが報告されている（非特許文献１０）。ＤＹＲＫ１Ｂを阻害すると、Ｇ０期からの離脱を促進し、化学療法剤に対する感受性を向上させることも報告されている（非特許文献１１）。したがって、ＤＹＲＫ１Ｂを阻害する化合物は、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がんや肺がんの治療に有用であると考えられる（非特許文献１１、１２、１３、１４、１５）。
【００１０】
ＤＹＲＫ２については、ＤＮＡ損傷に応答してｐ５３を制御し、アポトーシスを誘導することが示唆されている（非特許文献１６）。さらに、ＤＹＲＫ３を阻害する化合物は、鎌状赤血球貧血および慢性腎疾患の治療に有用であることが報告されている（非特許文献１７）。
（【００１１】以降は省略されています）

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