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公開番号2025134747
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-17
出願番号2025095960,2023553381
出願日2025-06-09,2023-02-27
発明の名称化膿性汗腺炎の治療における使用のためのレミブルチニブ
出願人ノバルティスアーゲー
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/505 20060101AFI20250909BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】化膿性汗腺炎(HS)を、このような疾患又は病態を有する被験体において治療及び/又は予防するための方法を提供する。
【解決手段】HSの治療及び/又は予防に使用するための、BTK阻害剤、例えば選択的BTK阻害剤、例えばLOU064が提供される。開示される使用及び方法において使用するための薬剤、投与計画、医薬組成物、組合せ、剤形、及びキットも開示される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＨＳの治療及び／又は予防に使用するための、ＢＴＫ阻害剤、例えば選択的ＢＴＫ阻害
剤、例えばＬＯＵ０６４。
続きを表示（約 730 文字）【請求項２】
ＬＯＵ０６４が、毎日約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載
の使用のためのＬＯＵ０６４。
【請求項３】
ＬＯＵ０６４が、１日２回約２５ｍｇ～１日２回約１００ｍｇの用量で投与される、請
求項２に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
【請求項４】
ＬＯＵ０６４が、１日２回約１００ｍｇの用量で投与される、請求項２に記載の使用の
ためのＬＯＵ０６４。
【請求項５】
ＬＯＵ０６４が、１日２回約２５ｍｇの用量で投与される、請求項２に記載の使用のた
めのＬＯＵ０６４。
【請求項６】
ＬＯＵ０６４が、短期間、例えば６か月未満、好ましくは、３か月未満にわたって投与
される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
【請求項７】
ＬＯＵ０６４が、最大で１６週間の間、例えば４、１２又は１６週間の間に投与される
、請求項６に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
【請求項８】
ＬＯＵ０６４が、長期間；例えば６か月超、１年超の慢性使用のために投与される、請
求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
【請求項９】
ＬＯＵ０６４が、単独療法として投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使
用のためのＬＯＵ０６４。
【請求項１０】
ＬＯＵ０６４が、ＣＹＰ３Ａの強力な阻害剤と同時に投与されない、請求項１～９のい
ずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、化膿性汗腺炎（ＨＳ）の有効で安全な治療に使用するための、ＬＯＵ０６４
又はその薬学的に許容される塩に関する。
続きを表示（約 5,100 文字）【背景技術】
【０００２】
化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡又はベルヌーイ病とも呼ばれる）は、腋窩、鼠径部
、乳房下襞（ｂｒｅａｓｔ－ｆｏｌｄ）、及び肛門性器部における線維症を引き起こす深
在性の結節、瘻孔、及び膿瘍によって特徴付けられる、慢性、再発性、炎症性疾患である
（ＲｅｖｕｚａｎｄＪｅｍｅｃ（２０１６）ＤｅｒｍａｔｏｌＣｌｉｎ３４：１
－５；ＪｅｍｅｃＧＢ．（２０１２）ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３６６：１５８－６
４）。それは、代謝疾患、精神疾患、及び自己免疫疾患、並びに皮膚癌のリスクの増大を
含む、かなりの疼痛及び併存疾患に関連している。（Ｒｅｖｕｚ（２０１６）；Ｓｈｌｙ
ａｎｋｅｖｉｃｈｅｔａｌ．（２０１４）ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌ
７１：１１４４－５０；Ｋｏｈｏｒｓｔｅｔａｌ（２０１５）ＪＡｍＡｃａｄ
Ｄｅｒｍａｔｏｌ７３：Ｓ２７－３５；Ｗｏｌｋｅｎｓｔｅｉｎｅｔａｌ．（２０
０７）ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌ５６：６２１－３）。異なる人種／民族
の中の平均ＨＳ罹患率は、アフリカ系アメリカ人集団において最も高く（１．３％）、ヒ
スパニック系／ラテンアメリカ系（０．０７％）において最も低く、白人集団の間で中間
であった（０．７５％）（Ｓａｃｈｄｅｖａｅｔａｌ．（２０２１）Ｊ．Ｃｕｔａｎ
ＭｅｄＳｕｒｇ．：２５（２）：１７７－１８７。
【０００３】
ＨＳの報告される罹患率は、集団の＜１％から４％まで様々である。［Ｓｈｌｙａｎｋ
ｅｖｉｃｈｅｔａｌ．（２０１４）；Ｃｏｓｍａｔｏｓｅｔａｌ．（２０１３）
ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌ６８：４１２－９；Ｄａｖｉｓｅｔａｌ．
（２０１５）ＳｋｉｎＡｐｐｅｎｄａｇｅＤｉｓｏｒｄ１：６５－７３；Ｒｅｖｕ
ｚｅｔａｌ．（２００８）ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌ５９：５９６－
６０１；ＭｃＭｉｌｌａｎＫ．（２０１４）ＡｍＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ１７９：
１４７７－８３；Ｇａｒｇｅｔａｌ．（２０１７）ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａ
ｔｏｌ，７７（１）：１１８－１２２；Ｊｅｍｅｃｅｔａｌ．（１９９６）ＪＡｍ
ＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌ３５：１９１－４］。しかしながら、ＨＳは過小診断さ
れ、推定は、試験デザイン、集団、及び地理的場所によって変動するため、真の罹患率は
、確認するのが困難である［Ｍｉｌｌｅｒｅｔａｌ．（２０１６）Ｄｅｒｍａｔｏｌ
Ｃｌｉｎ３４：７－１６］。アメリカ国立衛生研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔ
ｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ）（ＮＩＨ）は、ＨＳを希少疾患として分類していな
いが、専門家は、一般に、この疾患の罹患率が、米国（ＵＳ）人口の＜１％であると考え
ている［Ｃｏｓｍａｔｏｓｅｔａｌ．（２０１３）；ＧｅｎｅｔｉｃａｎｄＲａ
ｒｅＤｉｓｅａｓｅｓＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ．Ｎａｔｉｏｎａｌ
ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ．Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓｓｕｐｐｕｒ
ａｔｉｖａ．Ａｖａｉｌａｂｌｅａｔ：／／ｒａｒｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ｉｎｆｏ．ｎ
ｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｓｅａｓｅｓ／６６５８／ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ－ｓｕｐｐｕｒ
ａｔｉｖａ．ＡｃｃｅｓｓｅｄＭａｒｃｈ２０、２０１７；Ｇｕｌｌｉｖｅｒｅｔ
ａｌ．（２０１６）ＲｅｖＥｎｄｏｃｒＭｅｔａｂＤｉｓｏｒｄ１７：３４３
－５１；Ｇａｒｇｅｔａｌ．２００７］。
【０００４】
ＨＳのための現在の治療は、局所及び／又は全身抗生物質、ホルモン介入、レチノイド
、及び、選択された場合、免疫抑制剤、生物製剤、例えば、ＨＳの唯一の承認薬である腫
瘍壊死因子［ＴＮＦ］阻害剤モノクローナル抗体アダリムマブ、及び多くの場合に最後の
手段として大きな外科的切除からなる［Ｇｕｌｌｉｖｅｒｅｔａｌ．（２０１６）；
Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓｅｔａｌ．（２０１５）ＪＥｕｒＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏ
ｌＶｅｎｅｒｅｏｌ２９：６１９－４４１４－１６；Ｋｉｍｂａｌｌｅｔａｌ．
（２０１６）ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３７５：４２２－３４］。病変は疼痛を伴うた
め、患者は、抗炎症治療に加えて、鎮痛薬及び鎮痛剤を頻繁に必要とする。
【０００５】
しかしながら、症状コントロール及び病変消散は、治療法によって一貫性がなく、根拠
に基づくデータを提供するランダム化対照臨床試験結果が、ほとんどの治療法について不
足しており、アダリムマブのみが承認されている。抗生物質療法が、数か月及びさらには
数年にわたる長期の治療に使用されるが、抗生物質療法は、抗菌薬耐性の再増加をもたら
し得る。レチノイドによる経口治療は、性的に活発な主に女性の集団において催奇形性の
懸念をもたらす。さらに、ダプソン、フマレート及びシクロスポリンなどの抗炎症薬の有
効性は、様々な結果を有する少ない症例の研究に基づいており、これらの分子は、体系的
に使用されていない。これらの一貫性のない結果、及びＨＳ疾患の重症度のため、ＨＳ患
者は、他の慢性炎症性皮膚疾患を有する患者より高頻度で、高コストの環境（例えば、救
急診療及び入院患者治療）で医療を利用する（Ｋｈａｌｓａｅｔａｌ．（２０１６）
ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌ７３：６０９－１４；Ｋｉｒｂｙｅｔａｌ
．（２０１４）ＪＡＭＡＤｅｒｍａｔｏｌ１５０：９３７－４４）。
【０００６】
ＨＳの免疫病原性は、ほとんど解明されておらず、広く及び若干不一致の病原性メカニ
ズムが提案されている。補体活性化が、ＨＳ患者の皮膚及び血液中の補体断片Ｃ５ａの高
濃度によってＨＳの発症に関与するとされている（ＫａｎｎｉＴ．ｅｔａｌ．Ｂｒ
ＪＤｅｒｍａｔｏｌ．２０１８；１７９（２）：４１３－４１９）。Ｃ５ａは、活発に
炎症を起こしたＨＳ皮膚において顕著な細胞集団である好中球の主要な化学誘引物質であ
る（ＬｉｍａＡＬ．ｅｔａｌ．ＢｒＪＤｅｒｍａｔｏｌ．２０１６；１７４（３
）：５１４－５２０）。さらに、ＮＥＴｏｓｉｓと呼ばれるプロセスにおいて好中球細胞
外トラップ（ＮＥＴ）を放出する好中球の増加したレベルが、増加したＩ型ＩＦＮ応答及
び形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）の活性化と共に、ＨＳ患者の血液及び皮膚の両方におい
て実証されている（ＢｙｒｄＡＳｅｔａｌ．，ＳｃｉｔｒａｎｓｌＭｅｄ．２
０１９：１１（５０８）．ｅａａｖ５９０８）。他の研究は、炎症性サイトカインＩＬ－
１７Ａ及びＩＦＮ－γ（ＨｏｔｚＣ．ｅｔａｌ．；Ｊ．ＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔ
ｏｌ．，２０１６：１３６（９）：１７６８－１７８０；ＶｏｓｓｅｎＡＲＪＶｅｔ
ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１９，７４（３）：６３１－６３４）、並びにケラチノサ
イト由来のＩＬ－６及びＩＬ－１βの関与を示唆した。さらなるトランスクリプトーム研
究は、ＨＳにおける免疫グロブリン及び形質細胞シグネチャの増加した発現を示したが（
ＨｏｆｆｍａｎＬＫ．Ｅｔａｌ．ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１８；１３（９）：ｅ０２
０３６７２）、ＨＳに関与する免疫病原性メカニズムの明確及び包括的な見解は、不足し
ている。
【０００７】
Ｇｕｄｊｏｎｓｓｏｎらは、プロテオーム及びトランスクリプトーム手法及び単一細胞
ＲＮＡシーケンシング又はｓｃＲＮＡｓｅｑなどの手法を用いて、深在性のＨＳにおける
炎症反応を特徴付けた。このような研究は、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－３６、及びＴＮＦに集中
した免疫応答を明らかにし、ＩＬ－１７Ａによる寄与はより少なかった。Ｇｕｄｊｏｎｓ
ｓｏｎらはさらに、ＨＳにおける中心的なシグナル伝達ネットワークとしてのブルトン型
チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）及び脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）経路活性化と共に、Ｈ
Ｓ発症における寄与因子として、免疫グロブリン産生及び補体活性化の関連する増加と共
に、Ｂ細胞及び形質細胞を同定した（ＪＣＩＩｎｓｉｇｈｔ．２０２０；５（１９）：
ｅ１３９９３０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉ
ｇｈｔ．１３９９３０）。
【０００８】
ＨＳ発症におけるＢ細胞の役割も、以前の報告において示差されている（Ｖａｎｄｅ
ｒＺｅｅｅｔａｌ．２０１２，１６６：９８－１０６；Ｍｕｓｉｌｏｖａｅｔ
ａｌ．ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ２０２０，１４０：１０９１－１０９４）
。さらに、ＨＳ発症におけるＢ細胞の役割はまた、２つの最近の研究によって強調され、
一方は、ＨＳ外植片培養におけるリツキシマブの抗炎症性効果を実証しており（Ｖｏｓｓ
ｅｎｅｔａｌ．，２０１９，１８１：３１４－２３）、他方の症例研究は、リツキシ
マブによるＢ細胞枯渇を用いたＨＳの治療の成功を示す（Ｔａｋａｈａｓｈｉｅｔａ
ｌ．，２０１８，４５：ｅ１１６－７）。しかしながら、さらなる研究が、Ｂ細胞を標的
化することが有効な治療であり得るかどうかを決定するために必要とされる。
【０００９】
ＢＴＫは、ヒト肥満細胞及び好塩基球におけるＦｃεＲＩを介したシグナル伝達のため
に不可欠なキナーゼである。それはまた、Ｂ細胞成熟のために重要であるため、ＢＴＫは
、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療のために薬理学的に標的とされている。米国において現在３つの
ＦＤＡに承認されたＢＴＫ阻害剤（ＢＴＫｉｓ）がある。イブルチニブ（商標名Ｉｍｂｒ
ｕｖｉｃａ（登録商標）；Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ、及びＡｂｂＶｉｅ）、アカラブ
ルチニブ（Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（登録商標）；Ａｃｅｒｔａ及びＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ
）、及びザヌブルチニブ（Ｂｒｕｋｉｎｓａ（登録商標）；ＢｅｉＧｅｎｅ）は全て、Ｂ
ＴＫの経口用共有結合小分子阻害剤である。
【００１０】
さらに、開発中の多くのＢＴＫｉが、関節リウマチ、多発性硬化症、及び全身性エリテ
マトーデスなどの自己免疫疾患の治療のために臨床試験中である。例えば、アカラブルチ
ニブ及びザヌブルチニブ並びに新規な化合物ＯＮＯ－４０５９（チラブルチニブ）、ＨＭ
７１２２４（ポセルチニブ）及びＡＢＢＶ－１０５（ウパダシチニブ）は、Ｂ細胞悪性腫
瘍及び／又は自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群（Ｓｊ
Ｓ）及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）においてそれらの有効性について現在試験さ
れている。さらに、エボブルチニブ、トレブルチニブ及びフェネブルチニブは、多発性硬
化症（ＭＳ）患者において第ＩＩＩ相試験に入っており、オレラブルチニブは、第ＩＩ相
試験において試験され、ＢＩＩＢ０９１は、ＭＳの治療における有効性について第Ｉ相試
験において試験された。
（【００１１】以降は省略されています）

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