特許ウォッチ

公開番号2025128184
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-02
出願番号2025087824,2023111614
出願日2025-05-27,2015-12-22
発明の名称TIGITに対する抗体
出願人ブリストル-マイヤーズスクイブカンパニー,BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250826BHJP(有機化学)
要約【課題】癌および慢性ウイルス感染を治療する改善された方法、ならびに方法において使用するための医薬を提供する。
【解決手段】ヒトTIGIT(IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体)と結合する抗体またはその抗原結合断片ならびに癌または慢性ウイルス感染の治療においてなど、治療適用におけるこれらの抗体または断片の使用を提供する。このような治療の方法は、PD-1/PD-L1相互作用などのその他の免疫調節性受容体相互作用の阻害剤との併用療法を含む。本発明はさらに、抗体の重鎖および/または軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、抗体の重鎖および/または軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクター、ベクターを含む細胞および細胞から抗体または断片を発現させることによってそれを作製する方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒトＴＩＧＩＴ(ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体)との結合について、１４Ｂ２、１３Ｅ６、６Ｆ９、１１Ｇ１１、１０Ｃ９、１６Ｆ６、１１Ｃ９、２７Ａ９、１０Ｄ７、２０Ｇ６、２４Ｅ８、２４Ｇ１、２７Ｆ１、１５Ａ６、４Ｅ４、１３Ｄ１、９Ｂ１１、１０Ｂ８、２２Ｇ２、１９Ｈ２、８Ｃ８、１７Ｇ４、２５Ｅ７、２６Ｄ８および１６Ａ８からなる群から選択される１種または複数の抗体と競合する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
交差遮断アッセイにおける競合が競合ＥＬＩＳＡにおいて選択された抗体のヒトＴＩＧＩＴ(配列番号１)との結合を、選択された抗体とおよそ等モル濃度で使用した場合に少なくとも２０％低減する能力を含む、請求項１に記載の単離された抗体または断片。
【請求項３】
ａ. ｈｕＴＩＧＩＴ(配列番号１)の残基Ｅ６０、Ｉ１０９、Ｌ６５、Ｎ７０、Ｆ１０７、Ｔ１１７、Ｉ６８、Ｈ７６およびＮ５８(抗体２２Ｇ２)のうち１個もしくは複数を含むエピトープ、
ｂ. 残基Ｇ７４、Ｎ７０、Ｈ７６、Ｌ６５、Ｌ７３、Ｑ５６、Ｉ６８、Ｈ１１１およびＰ１１４(抗体１１Ｇ１１)のうち１個もしくは複数を含むエピトープ、または
ｃ. 残基Ｈ７６、Ｇ７４、Ｌ６５、Ｎ５８、Ｉ６８、Ｑ１３９、Ｇ１３５、Ｌ７３、Ｆ１０７、Ｎ７０、Ｅ６０、Ｈ１３４、Ａ１３２およびＩ１０９(抗体１５Ａ６)のうち１個もしくは複数を含むエピトープ
で、ＴＩＧＩＴ(ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するヒトＴ細胞免疫受容体)と結合する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４】
残基Ｌ６５、Ｉ６８、Ｎ７０およびＨ７６のうち１個もしくは複数を含むエピトープでＴＩＧＩＴと結合する、請求項３に記載の単離された抗体または断片。
【請求項５】
ａ. 配列ＮＷＥＱＱＤＱＬＬＡＩＣＮＡＤＬＧＷＨ(配列番号３８)および／またはＦＣＩＹＨＴＹＰＤＧＴ(配列番号３９)(抗体２２Ｇ２)を含むエピトープ、
ｂ. 配列ＱＶＮＷＥＱＱＤＱＬＬＡＩＣＮＡＤＬＧＷＨ(配列番号４０)および／またはＨＴＹＰ(配列番号４１)(抗体１１Ｇ１１)を含むエピトープ、または
ｃ. 配列ＮＷＥＱＱＤＱＬＬＡＩＣＮＡＤＬＧＷＨ(配列番号３８)、ＦＣＩおよび／またはＡＥＨＧＡＲＦＱ(配列番号４３)(抗体１５Ａ６)を含むエピトープ
でＴＩＧＩＴと結合する、請求項３に記載の単離された抗体または断片。
【請求項６】
配列ＬＬＡＩＣＮＡＤＬＧＷＨ(配列番号４４)を含むエピトープでＴＩＧＩＴと結合する、請求項５に記載の単離された抗体または断片。
【請求項７】
抗体重鎖可変ドメインがヒトＶ領域生殖系列配列Ｖ４－３９、Ｖ４－６１またはＶ１－６９に由来する、ＴＩＧＩＴ(ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するヒトＴ細胞免疫受容体)と結合する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８】
抗体重鎖および軽鎖可変ドメインがヒト重鎖および軽鎖のＶ領域の生殖系列配列の組合せＶ４－３９／ＶＡ２７、Ｖ４－６１／ＶＬ６、Ｖ４－３９／ＶＬ６またはＶ１－６９／ＶＬ１５に由来する、請求項７に記載の単離された抗体または断片。
【請求項９】
ヒトＴＩＧＩＴのヒトＰＶＲ／ＣＤ１５５との結合を実質的に阻害する、請求項１から８のいずれか一項に記載の単離された抗体または断片。
【請求項１０】
ＢＩＡＣＯＲＥ(登録商標)ＳＰＲ分析によって測定される場合、抗体がヒトＴＩＧＩＴと２ｎＭ以下のＫ
Ｄ
で結合する、請求項１から８のいずれか一項に記載の単離された抗体または断片。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
ＴＩＧＩＴ(ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体)は、ＷＵＣＡＭ、Ｖｓｔｍ３またはＶｓｉｇ９としても知られる共抑制受容体タンパク質である。ＴＩＧＩＴは、Ｔ細胞上に特異的に発現されるタンパク質のゲノム検索において発見され、免疫グロブリン可変ドメイン、膜貫通ドメインおよび免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ(ＩＴＩＭ)を有し、ＰＶＲタンパク質ファミリーのシグネチャー配列要素を含有する。ポリオウイルス受容体(ＰＶＲＣＤ１５５)と、およびネクチン２(ＣＤ１１２)と相互作用するとわかっている。例えば、Stengel et al. (2012) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 19:5399；ＷＯ２００６／１２４６６７；ＷＯ２００９／１２６６８８を参照のこと。ＰＶＲは、同時活性化受容体ＤＮＡＭ－１(ＣＤ２２６)と相互作用して腫瘍死滅を増強し得るが、高親和性ＴＩＧＩＴ／ＰＶＲ相互作用は、このような死滅を阻害し、同様にＰＶＲを発現する正常(自己)細胞死滅を防ぐよう作用し得る。Stanietsky et al. (2009) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 106:17858。この阻害性相互作用の優位は、抗自己免疫反応の抑制において重要であり得るが、腫瘍に関連しては、腫瘍根絶を抑制する。同著。
続きを表示（約 3,100 文字）【背景技術】
【０００２】
ＴＩＧＩＴは、成熟した免疫制御性樹状細胞の生成を促進することによってＴ細胞活性化を抑制する。Yu et al. (2009) Nat. Immunol. 10:48。ＴＩＧＩＴおよびその他のこのような共抑制分子(例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、Ｌａｇ３およびＢＴＬＡ)は、腫瘍細胞による免疫監視の回避において役割を果たし得る。実験によって、ＰＶＲ／ＣＤ１５５は、黒色腫細胞(Inozume et al. (2014) J. Invest. Dermatol. 134:S121 - Abstract 693)および種々のその他の腫瘍で過剰発現されると示されている。ＴＩＧＩＴ／ＰＶＲ相互作用は、ＴおよびＮＫ細胞の抗腫瘍反応を阻害することによって免疫媒介性根絶からこのような腫瘍細胞を遮蔽し得る可能性がある。Stanietsky et al. (2009) Proc. Nat’l Acad. Sci. (USA) 106:17858およびLozano et al. (2012) J. Immunol. 188:3869。その他の実験によって、Ｔｈ１およびＴｈ１７反応を選択的に抑制する調節Ｔ細胞(Ｔ
ｒｅｇ
)のＴＩＧＩＴ
＋
サブセットが同定され(Joller et al. (2014) Immunity 40:569)、これは、抗ＴＩＧＩＴ抗体が抗腫瘍免疫応答を増強し得る代替機序を示唆する。
【０００３】
ＴＩＧＩＴは、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１およびＢＴＬＡなどのその他の共抑制反応と同様に免疫応答を「止める」よう作用し得る。同著。この治療的アプローチを検証する、ＣＴＬＡ－４(イピリムマブ)およびＰＤ－１(ニボルマブ、ペンブロリズマブ)を標的とする抗体が、ヒト癌の治療のために承認されている。ヒトＴＩＧＩＴと結合する抗体もまた、癌の治療に使用してもよい。例えば、ＷＯ２００６／１２４６６７を参照のこと。マウスモデルでは、ＰＤ－Ｌ１およびＴＩＧＩＴ両方の抗体遮断は、ＣＤ８
＋
Ｔ細胞媒介性腫瘍拒絶の相乗的増強につながる。Grogan et al. (2014) J. Immunol. 192(1) Suppl. 203.15; Johnston et al. (2014) Cancer Cell 26:1-15。黒色腫の動物モデルにおいて同様の結果が得られている。Inozume et al. (2014) J. Invest. Dermatol. 134:S121 - Abstract 693。いくつかの実験によって、ＴＩＧＩＴ遮断は、ＰＶＲ／ＣＤ１５５との結合についてＴＩＧＩＴと競合する同時活性化受容体ＤＮＡＭ－１／ＣＤ２２６の存在下でのみ、抗腫瘍ＣＤ８
＋
Ｔ細胞反応を増強するのに有効であることが示唆されている。Johnston et al. (2014) Cancer Cell 26:1-15。
【０００４】
最近の実験によって、Ｆａｐ２タンパク質を発現する腫瘍内細菌が、ＴＩＧＩＴとの結合によってＮＫ細胞媒介性腫瘍死滅を阻害し得ると実証されており(Gur et al. (2015) Immunity 42:344)、これは、このような細菌を排除すること、ＴＩＧＩＴのＦａｐ２との相互作用を遮断することまたはＴＩＧＩＴの活性を遮断することは、全般的に、癌、例えば、結腸直腸癌の治療において有用であり得ることを示唆する。Hampton (2015) JAMA 313:1305。
【０００５】
癌および慢性ウイルス感染を治療する改善された方法ならびに方法において使用するための治療用モノクローナル抗体などの医薬に対する必要性が存在する。このような改善された治療方法において使用するための医薬は、ＴＩＧＩＴと特異的に結合し、抗腫瘍もしくは抗ウイルス性免疫応答のＴＩＧＩＴ媒介性抑制を逆転させるかもしくは部分的に逆転させる抗体または抗体断片を含み得る。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ｈｕＴＩＧＩＴと結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、癌および慢性ウイルス感染の治療の改善された医薬および方法を提供する。ｈｕＴＩＧＩＴと特異的に結合し、ｈｕＴＩＧＩＴとの高親和性の特異的な結合、サルＴＩＧＩＴ(例えば、カニクイザルＴＩＧＩＴ)との結合、ＴＩＧＩＴのＰＶＲおよび／またはネクチン－２との結合を遮断する能力、ＴＩＧＩＴのＤＮＡＭとの相互作用を遮断する能力またはこれらの特性の任意の組合せなどの望ましい機能的特性を有する、モノクローナル抗体、特に、ヒトモノクローナル抗体などの単離された抗体が、本明細書において提供される。
【０００７】
本発明は、ＴＩＧＩＴ媒介性シグナル伝達が抗腫瘍免疫応答を抑制する癌、同時活性化受容体ＤＮＡＭ－１／ＣＤ２２６とのＴＩＧＩＴ相互作用が抗腫瘍免疫応答を抑制する腫瘍、ＴＩＧＩＴ発現性調節Ｔ細胞が抗腫瘍免疫応答を抑制する腫瘍またはＴＩＧＩＴが、そうでなければ抗腫瘍免疫応答を阻害する腫瘍を含めた、癌を治療する改善された方法および方法において使用するための治療用抗体をさらに提供する。本発明はまた、ＴＩＧＩＴが抗ウイルス性免疫応答を抑制する慢性ウイルス感染の治療において使用するための方法および治療用抗体を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、ｈｕＴＩＧＩＴとの結合について本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変ドメイン配列を有する抗体と競合し、および／またはｈｕＴＩＧＩＴとの結合から本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変ドメインを有する抗体を交差遮断する抗体に関する。
【０００９】
特定の実施形態では、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、抗腫瘍免疫応答、例えば、抗原特異的Ｔ細胞応答を増強する。その他の実施形態では、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、ＴＩＧＩＴ媒介性阻害シグナル伝達を遮断し、ＮＫ細胞のＰＶＲ／ＤＮＡＭ同時刺激を可能にして、ＮＫ媒介性抗腫瘍応答死滅を増大する。さらに別の実施形態では、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、そうでなければ抗腫瘍免疫応答を抑制するであろう、腫瘍内調節性Ｔ細胞の集団を枯渇させる。さらに別の実施形態では、ＩｇＧ１としてフォーマットされた本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＣＤ８
＋
疲弊Ｔ細胞およびＴ
ｒｅｇ
を枯渇させ、新鮮な疲弊していないＣＤ８
＋
Ｔ細胞の流入を可能にする。その他の実施形態では、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、機序は必ずしも相互排他的ではないので、上記で言及した機序の１種または複数によって作用する。
【００１０】
特定の実施形態では、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、例えば、ＴＩＧＩＴ発現細胞の抗腫瘍活性を増強することに頼る実施形態において、活性化Ｆｃγ受容体(ＦｃγＲ)と結合しない。代替実施形態では、本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合断片は、例えば、疲弊ＣＤ８
＋
Ｔ細胞またはＴ
ｒｅｇ
などのＴＩＧＩＴ発現細胞の死滅に頼る実施形態において、１種または複数の活性化ＦｃγＲと結合する。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許