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公開番号2025111607
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-30
出願番号2025070591,2024020715
出願日2025-04-22,2019-02-07
発明の名称γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸およびその使用
出願人エル.イー.エー.エフ. ホールディングスグループエルエルシー,L.E.A.F. HOLDINGS GROUP LLC
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/519 20060101AFI20250723BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】過剰増殖性障害(例えば、癌)及び免疫系の障害(例えば、炎症および自己免疫疾患)を治療するための、γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸(THF)組成物を提供する。
【解決手段】γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸を封入したリポソームを含む組成物であって、前記γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸は、γカルボキシル基結合により連結された2～15個のグルタミル基を含み、(a)γポリグルタミン酸化5-ホルミル-THF;(b)γポリグルタミン酸化10-ホルミル-THF;(c)γポリグルタミン酸化5,10-メテニル-THF;(d)γポリグルタミン酸化5-メチル-THF;(e)γポリグルタミン酸化5,10-メチレン-THF;(f)γポリグルタミン酸化5-ホルムイミノ-THFより選択され、50～150nmの直径を有する、リポソーム組成物である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸および１つ以上のポリグルタミン酸化されていないポリグルタミン酸化可能な葉酸代謝拮抗薬またはポリグルタミン酸化可能でない葉酸代謝拮抗薬を封入したリポソームを含むリポソーム組成物であって、前記γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸が、γカルボキシル基結合を有する２～１５個のグルタミル基を含み、前記γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸が、
（ａ）γポリグルタミン酸化５－ホルミル－ＴＨＦ；
（ｂ）γポリグルタミン酸化１０－ホルミル－ＴＨＦ；
（ｃ）γポリグルタミン酸化５，１０－メテニル－ＴＨＦ；
（ｄ）γポリグルタミン酸化５－メチル－ＴＨＦ；
（ｅ）γポリグルタミン酸化５，１０－メチレン－ＴＨＦ；および
（ｆ）γポリグルタミン酸化５－ホルムイミノ－ＴＨＦからなる群から選択され、ここで
（ｉ）γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸のグルタミル基の少なくとも２つがＬ型であるか、
（ｉｉ）γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸の各グルタミル基がＬ型であるか、
（ｉｉｉ）γ－ポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸のグルタミル基の少なくとも１つがＤ型であるか、
（ｉｖ）ペメトレキセドのグルタミル基以外のγ－ポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸のグルタミル基の各々がＤ型であるか、または、
（ｖ）γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸のグルタミル基の少なくとも２つがＬ型であり、かつ少なくとも１つのグルタミル基がＤ型であり、かつ、
リポソームは５０～１５０ｎｍの直径を有する、リポソーム組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は一般に、γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸組成物を含有するリポソームなどの送達ビヒクルを含むγポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸組成物、ならびに、癌などの過剰増殖性疾患、関節リウマチなどの免疫系の障害、ならびにＨＩＶおよびマラリアなどの感染性疾患を含む疾患を治療するために組成物を製造および使用する方法に関する。ポリグルタミン酸化γテトラヒドロ葉酸組成物はまた、化学療法薬（例えば、５－フルオロウラシル）などの１つ以上の治療薬との併用療法において、治療薬（複数可）の有効性を増強するため、または、「化学防護剤」として（例えば、メトトレキサートなどの葉酸代謝拮抗薬との組み合わせで）治療薬（複数可）と関連する毒性副作用を低減するための、用途を有する。
続きを表示（約 5,800 文字）【背景技術】
【０００２】
葉酸は、生合成およびＤＮＡ修復、ホモシステインの再メチル化（Ｈｃｙ）、およびＤＮＡ、タンパク質、および脂質のメチル化に関与する一炭素単位の移動を媒介する不可欠な補因子である。血液中の唯一の循環型の葉酸は、モノグルタミン酸であり、葉酸モノグルタメートは、細胞膜を通って輸送される唯一の形態の葉酸であり、同様に、モノグルタミン酸型のテトラヒドロ葉酸も細胞膜を通って輸送される。細胞中に取り込まれると、細胞内テトラヒドロ葉酸は、酵素ホリルポリガンマグルタミン酸シンテターゼ（ＦＰＧＳ）によりポリグルタミン酸化される。ＦＰＧＳによるテトラヒドロ葉酸のポリグルタミン酸化は少なくとも２つの主治療目的を果たす：（１）それはＤＨＦＲに対するテトラヒドロ葉酸親和性を大きく増強する；ならびに（２）それは、テトラヒドロ葉酸（モノグルタミン酸）とは異なり、細胞排出ポンプにより細胞から外に容易に輸送されない、ポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸の蓄積を促進する。
【０００３】
提供されるγポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸組成物は、テトラヒドロ葉酸の治療効果を改善するための戦略を与える。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は一般に、γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸（ＴＨＦ）組成物、ならびに、癌などの過剰増殖性疾患、炎症および関節リウマチなどの免疫系の障害、ならびにＨＩＶおよびマラリアなどの感染性疾患を含む疾患を治療するために組成物を製造および使用する方法に関する。αポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸組成物はまた、化学療法薬（例えば、５－フルオロウラシル）などの１つ以上の治療薬との併用療法において、治療薬（複数可）の有効性を増強するため、または「化学防護剤」として（例えば、メトトレキサートなどの葉酸代謝拮抗薬との組み合わせで）治療薬（複数可）と関連する毒性副作用を低減するための、用途を有する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、本開示は、下記を提供する：
［１］γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸を含む組成物；
［２］γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸は下記からなる群より選択される、［１］の組成物：
（ａ）ポリグルタミン酸化５－ホルミル－ＴＨＦ（例えば、ポリグルタミン酸化［６Ｓ］－５－ホルミル－ＴＨＦ）；
（ｂ）ポリグルタミン酸化１０－ホルミル－ＴＨＦ（例えば、ポリグルタミン酸化［６Ｒ］－１０－ホルミル－ＴＨＦ）；
（ｃ）ポリグルタミン酸化５，１０－メテニル－ＴＨＦ（例えば、ポリグルタミン酸化［６Ｒ］－５，１０－メテニル－ＴＨＦ）；
（ｄ）ポリグルタミン酸化５－メチル－ＴＨＦ（例えば、ポリグルタミン酸化［６Ｓ］－５－メチル－ＴＨＦ）；
（ｅ）ポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸（例えば、ポリグルタミン酸化［６Ｓ］－テトラヒドロ葉酸）；
（ｆ）ポリグルタミン酸化５，１０－メチレン－ＴＨＦ（例えば、ポリグルタミン酸化［６Ｒ］－５，１０－メチレン－ＴＨＦ）；および
（ｇ）ポリグルタミン酸化５－ホルムイミノ－ＴＨＦ（例えば、ポリグルタミン酸化［６Ｓ］－５－ホルムイミノ－ＴＨＦ）；
［３］γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸は、４、５、２－１０、４－６、または５超の、γカルボキシル基結合を有するグルタミル基を含む、［１］または［２］の組成物；
［４］γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸はγテトラグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸である、［１］－［３］のいずれかによる組成物；
［５］γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸はγペンタグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸である、［１］－［３］のいずれかによる組成物；
［６］γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸はγヘキサグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸である、［１］－［３］のいずれかによる組成物；
［７］下記である、［１］－［６］のいずれかによる組成物：
（ａ）γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸は２つ以上の、γカルボキシル基結合を有するＬ型のグルタミル基を含む、
（ｂ）γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸のグルタミル基の各々はＬ型であり、γカルボキシル基結合を有する、
（ｃ）γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸のグルタミル基の少なくとも１つはＤ型であり、γカルボキシル基結合を有する、
（ｄ）テトラヒドロ葉酸のグルタミル基以外のγポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸のグルタミル基の各々はＤ型であり、γカルボキシル基結合を有する、または
（ｅ）γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸は、２つ以上のＬ型のグルタミル基および少なくとも１つの、γカルボキシル基結合を有するＤ型のグルタミル基を含む；
［８］下記である、［４］による組成物：
（ａ）グルタミル基の各々はＬ型であり、γカルボキシル基結合を有する、または
（ｂ）テトラヒドロ葉酸のグルタミル基以外のグルタミル基の各々はＤ型であり、グルタミル（ｇｌｕｙｔａｍｙｌ）基の各々はγカルボキシル基結合を有する；
［９］下記である、［５］の組成物：
（ａ）グルタミル基の各々はＬ型であり、γカルボキシル基結合を有する、または
（ｂ）テトラヒドロ葉酸のグルタミル基以外のグルタミル基の各々はＤ型であり、グルタミル（ｇｌｕｙｔａｍｙｌ）基の各々はγカルボキシル基結合を有する；
［１０］下記である、［６］の組成物：
（ａ）グルタミル基の各々はＬ型であり、γカルボキシル基結合を有する、または
（ｂ）テトラヒドロ葉酸のグルタミル基以外のグルタミル基の各々はＤ型であり、グルタミル（ｇｌｕｙｔａｍｙｌ）基の各々はγカルボキシル基結合を有する；
［１１］γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸は生理的条件下で、ＦＧＰＳによりポリグルタミン酸化可能であり、および／または、ポリグルタミン酸化ＴＨＦはＴＨＦよりも低い、肝細胞による取り込み率（＜３０％）を有する、［１］－［１０］のいずれかによる組成物；
［１２］［１］－［１１］のいずれかによる、γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸を含むリポソーム組成物（Ｌｐ－γＰＴＨＦ）；
［１３］γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸は２つ以上のＬ型のグルタミル基を含む、［１２］によるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［１４］γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸のグルタミル基の各々はＬ型である、［１２］または［１３］によるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［１５］γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸のグルタミル基の少なくとも１つはＤ型である、［１２］または［１３］のＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［１６］リポソームは、１－１０の、γカルボキシル基結合を有するグルタミル基を含むγポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸を含む、［１２］－［１５］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［１７］リポソームは、４、５、２－１０、４－６、または５超のグルタミル基を含有するγポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸を含む、［１２］－［１６］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［１８］リポソームはγテトラグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸を含む、［１２］－［１７］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［１９］リポソームはγペンタグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸を含む、［１２］－［１７］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［２０］リポソームはγヘキサグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸を含む、［１２］－［１７］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［２１］リポソームはペグ化されていない（ＰγＬｐ－γＰＴＨＦ）、［１２］－［２０］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［２２］リポソームはペグ化されている（ＰγＬｐ－γＰＴＨＦ）、［１２］－［２０］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［２３］リポソームは少なくとも１％重量／重量（ｗ／ｗ）のγポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸を含み、または、Ｌｐ－γＰＴＨＦを調製するプロセス中、γポリグルタミン酸化ＴＨＦの開始材料の少なくとも１％がＬｐ－γＰＴＨＦ内に封入(捕捉)される、［１２］－［２２］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［２４］リポソームは２０ｎｍ～５００ｎｍの範囲の直径を有する、［１２］－［２３］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［２５］リポソームは２０ｎｍ～２００ｎｍの範囲の直径を有する、［１２］－［２４］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［２６］リポソームは８０ｎｍ～１２０ｎｍの範囲の直径を有する、［１２］－［２５］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［２７］リポソームはリポソーム成分から形成される、［１２］－［２６］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［２８］リポソーム成分は、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１つを含む、［２７］によるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
［２９］リポソーム成分は下記からなる群より選択される少なくとも１つを含む、［２７］または［２８］によるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物：ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；ＨＳＰＣ；ＨＳＰＣ－ＰＥＧ；コレステロール；コレステロール－ＰＥＧ；およびコレステロール－マレイミド；
［３０］リポソーム成分は下記からなる群より選択される少なくとも１つを含む、［２７］－［２９］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物：ＤＳＰＥ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＦＩＴＣ；ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミド；コレステロール；およびＨＳＰＣ；
［３１］１つ以上のリポソーム成分は、立体安定剤をさらに含む、［２７］－［３０］のいずれかによるＬｐ－γＰＴＨＦ組成物；
【０００６】
いくつかの実施形態では、本開示は、γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸（γＰＴＨＦ）組成物を提供し、γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸のグルタミル残基の少なくとも２つはγカルボキシル基結合を有する。いくつかの実施形態では、γＰＴＨＦは、２－２０、２－１５、２－１０、２－５、または５超のグルタミル基（テトラヒドロ葉酸中のグルタミル基を含む）を含有する。いくつかの実施形態では、γＰＴＨＦは２つ以上のＬ型のグルタミル基を含む。他の実施形態では、γＰＴＨＦは、Ｄ型のグルタミル基を含む。さらなる実施形態では、γＰＴＨＦはＤ型のグルタミル基および２つ以上のＬ型のグルタミル基を含む。
【０００７】
１つの実施形態では、γＰＴＨＦ組成物は、テトラヒドロ葉酸のグルタミル基に付着された３つのグルタミル基の鎖を含有する（すなわち、テトラグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸）。いくつかの実施形態では、テトラグルタミン酸化ＴＨＦは２つ以上のＬ型のグルタミル基を含む。他の実施形態では、テトラグルタミン酸化ＴＨＦは、Ｄ型のグルタミル基を含む。さらなる実施形態では、テトラグルタミン酸化ＴＨＦはＤ型のグルタミル基および２つ以上のＬ型のグルタミル基を含む。
【０００８】
１つの実施形態では、γＰＴＨＦ組成物は、テトラヒドロ葉酸のグルタミル基に付着された４つのγ－グルタミル基の鎖を含有する（例えば、γ－ペンタグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸）。いくつかの実施形態では、γペンタグルタミン酸化ＴＨＦは２つ以上のＬ型のグルタミル基を含む。他の実施形態では、γペンタグルタミン酸化ＴＨＦは、Ｄ型のグルタミル基を含む。さらなる実施形態では、γペンタグルタミン酸化ＴＨＦはＤ型のグルタミル基および２つ以上のＬ型のグルタミル基を含む。
【０００９】
１つの実施形態では、γＰＴＨＦ組成物は、テトラヒドロ葉酸のグルタミル基に付着された５つのγ－グルタミル基の鎖を含有する（例えば、γ－ヘキサグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸）。いくつかの実施形態では、γヘキサグルタミン酸化ＴＨＦは２つ以上のＬ型のグルタミル基を含む。他の実施形態では、γヘキサグルタミン酸化ＴＨＦは、Ｄ型のグルタミル基を含む。さらなる実施形態では、γヘキサグルタミン酸化ＴＨＦはＤ型のグルタミル基および２つ以上のＬ型のグルタミル基を含む。
【００１０】
追加の実施形態では、本開示は、γポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸で充填された（例えば、これを封入する）および／または別の方法でそれと結合したリポソームなどの送達ビヒクルを含有する組成物、ならびにγＰＴＨＦ充填／結合送達ビヒクル組成物（ＤＶ－γＰＴＨＦ）の作製方法およびそれを用いてγポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸を病気の（例えば、癌性）および／または標的細胞に送達する方法を提供する。これらの組成物は、例えば、癌などの過剰増殖性疾患、炎症および関節リウマチなどの免疫系の障害、ならびにＨＩＶおよびマラリアなどの感染性疾患を含む疾患を治療する（例えば、治療または防止する）ことを含むが、それに限定されない用途を有する。いくつかの実施形態では、ＤＶ－γＰＴＨＦ中のγポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸は２－２０、２－１５、２－１０、２－５、５超、または２０超の、グルタミル基を含有する（テトラヒドロ葉酸中のグルタミル基を含む）。ＤＶ－γＰＴＨＦ充填／結合送達ビヒクル組成物は、そのモノグルタミン酸状態（ＴＨＦ）で投与されるテトラヒドロ葉酸の細胞毒性と比較して、より細胞毒性の高いペイロード（例えば、ポリグルタミン酸化テトラヒドロ葉酸）の優先的送達を提供することにより、テトラヒドロ葉酸を癌細胞に送達させる効能および安全性への改善を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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