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公開番号2025108545
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-23
出願番号2025064686,2022535954
出願日2025-04-10,2020-12-11
発明の名称IL-2オルソログおよび使用法
出願人シンセカインインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 14/55 20060101AFI20250715BHJP(有機化学)
要約【課題】修飾型hCD122ポリペプチドを含む膜貫通ポリペプチドの細胞外ドメイン(ECD)に特異的かつ選択的に結合するhIL2オルソゴナルリガンド(IL2オルソログ)を提供する。
【解決手段】修飾型hCD122ポリペプチドへのhIL2オルソログの結合は、細胞内シグナル伝達の伝達経路に関与して、中親和性または高親和性のいずれかのhIL2受容体へのhIL2結合に関連する天然の細胞内シグナル伝達パターンの生物活性をもたらすが、hCD122オルソゴナル受容体を発現する操作された細胞に対して選択性を示す。本発明のhIL2オルソログは、それらの野生型hCD122の細胞外ドメインへの結合と比べて、単独かまたはhCD122が内因性の高親和性もしくは中親和性のhIL2受容体の形態で存在する場合のいずれかに、有意に低下した結合を示す。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
hIL2オルソログであって、そのアミノ酸配列が式#1のポリペプチドに対して少なくとも90％の同一性を有する、前記hIL2オルソログ：
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2025108545000088.tif
72
155
式中、
AA1は、A（野生型）または欠失である；
AA2は、P（野生型）または欠失である；
AA3は、T（野生型）、C、A、G、Q、E、N、D、R、K、P、または欠失である；
AA4は、S（野生型）または欠失である；
AA5は、S（野生型）または欠失である；
AA6は、S（野生型）または欠失である；
AA7は、T（野生型）または欠失である；
AA8は、K（野生型）または欠失である；
AA9は、K（野生型）または欠失である；
AA13は、Q（野生型）、Wまたは欠失である；
AA14は、L（野生型）、M、Wまたは欠失である；
AA15は、E（野生型）、K、D、T、A、S、Q、Hまたは欠失である；
AA16は、H（野生型）、NまたはQ、または欠失である；
AA18は、L（野生型）またはR、L、G、M、F、E、H、W、K、Q、S、V、I、Y、H、DまたはTである；
AA19は、L（野生型）、A、V、Iまたは欠失である；
AA20は、D（野生型）、T、S、M、L、または欠失である；
AA22は、Q（野生型）またはF、E、G、A、L、M、F、W、K、S、V、I、Y、H、R、N、D、T、F、または欠失である；
AA23は、M（野生型）、A、W、H、Y、F、Q、S、V、L、T、または欠失である；
AA27は、G（野生型）、K、Sまたは欠失である；
AA38は、R（野生型）、WまたはGである；
AA39は、M（野生型）、LまたはVである；
AA42は、F（野生型）またはKである；
AA51は、T（野生型）、Iまたは欠失である
AA55は、H（野生型）またはYである；
AA74は、Q（野生型）、N、H、Sである；
AA80は、L（野生型）、FまたはVである；
AA81は、R（野生型）、I、D、Y、Tまたは欠失である
AA85は、L（野生型）またはVである；
AA86は、I（野生型）またはVである；
AA88は、N（野生型）、EまたはQ、または欠失である；
AA89は、I（野生型）またはVである；
AA91は、V（野生型）、RまたはKである；
AA92は、I（野生型）またはFである；
AA97は、K（野生型）またはQである；
AA104は、M（野生型）またはAである；
AA109は、D（野生型）、Cまたは活性化された側鎖を有する非天然アミノ酸である；
AA113は、T（野生型）またはNである；
AA125は、C（野生型）、AまたはSである；
AA126は、Q（野生型）またはH、M、K、C、D、E、G、I、R、S、またはTである；および／あるいは
AA130は、S（野生型）、TまたはRである。
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
位置AA15、AA16、AA19、AA20およびAA24に修飾を含む、請求項1記載のhIL2オルソログ。
【請求項３】
L12、Q13、H16、L19、D20、M23、R81、D84、S87、N88、V91、I92およびE95からなる群より選択される1つまたは複数の位置にアミノ酸置換をさらに含む、請求項2記載のhIL2オルソログ。
【請求項４】
1つまたは複数の置換が、Q74N、Q74H、Q74S、L80F、L80V、R81D、R81T、L85V、I86V、I89V、および／またはI92Fからなる群より選択される、請求項3記載のIL2オルソログ。
【請求項５】
1つまたは複数のアミノ酸置換が、以下のアミノ酸置換のセット：
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2025108545000089.tif
67
135
から選択される、請求項3記載のIL2オルソログ。
【請求項６】
S4、K8、K9、T10、Q11、Q13、N26、N29、N30、N30、Y31、K35、T37、R38、T41、F42、K43、F44、Y45、M46、K48、K49、K54、E61、E62、K64、P65、E67G、E68、V69、N71、L72、Q74、S75、K76、H79、I89、N90、I92、S99、T101、F103、Y107、I114、I128およびT133からなる群より選択される1つまたは複数の位置にアミノ酸置換をさらに含む、請求項2記載のhIL2オルソログ。
【請求項７】
1つまたは複数の置換が、S4P、K8R、K9T、T10A、Q11R、Q13R、N26D、N29S、N30S、N30D、N30T、Y31H、Y31C、K35R、T37A、T37R、M46L、K48E、K49R、K49E、K54R、E61D、K64R、E67G、E68D、V69A、N71T、N71A、N71R、A73V、Q74P、S75P、K76E、K76R、H79R、I89V、N90H、I92T、S99P、T101A、F103S、I114V、I128T、T133A、およびT133Nからなる群より選択される、請求項6記載のIL2オルソログ。
【請求項８】
1つまたは複数のアミノ酸置換が、以下のアミノ酸置換のセット：
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2025108545000090.tif
74
147
から選択される、請求項6記載のIL2オルソログ。
【請求項９】
Q11、L18、Q22、E110、N119、T123、Q126、S127、Q126、S127、I129、S130、およびT133からなる群より選択される1つまたは複数の位置にアミノ酸置換をさらに含む、請求項2記載のIL2オルソログ。
【請求項１０】
L18R、L18G、L18M、L18F、L18E、L18H、L18W、L18K、L18Q、L18S、L18V、L18I、L18Y、L18H、L18D、L18T、Q22E、Q22E、Q22E、Q22E、Q22G、Q22E、Q22A、Q22L、Q22M、Q22F、Q22W、Q22K、Q22S、Q22V、Q22I、Q22Y、Q22H、Q22R、Q22N、Q22D、Q22T、Q22F、Q126H、Q126M、Q126K、Q126C、Q126D、Q126E、Q126G、Q126I、Q126R、Q126S、またはQ126Tからなる群より選択される1つまたは複数の位置のアミノ酸置換をさらに含む、請求項9記載のhIL2オルソログ。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
他の出願の相互参照
本出願は、2019年12月13日に出願された米国仮特許出願第62/948066号の優先権を主張するものである。
続きを表示（約 2,500 文字）【０００２】
政府の資金提供に関する声明
本発明の主題の構想または実施において米国政府の資金提供は利用されなかった。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
細胞、特に、操作された免疫細胞の分化、発生および増殖の制御された操作は、重大な臨床的関心事である。T細胞は、がん細胞、細胞内病原体および自己免疫に関与する細胞の認識および殺傷などの治療用途において使用するために操作されてきた。操作された細胞療法のがんの処置における使用は、特異的な機能を提供すると共にがん細胞を選択的に攻撃するように指向される操作されたT細胞の選択的活性化および拡大増殖によって容易になる。養子免疫療法のいくつかの例では、T細胞が、対象の血液から単離され、エクスビボで処理され、対象に再注入される。それゆえ、標的とされる操作された細胞集団の選択的活性化を可能にする組成物および方法が望ましい。
【０００４】
細胞療法製品の製造に関する課題は、そのような「生きた薬」が、生存能力および機能性を保つためにそれらの環境の厳密な制御を必要とすることである。実際に、単離された細胞は、患者に由来する（自家）か単一ドナー源に由来する（同種異系）かを問わず、対象または制御された培養条件から取り出された後、急速に機能を喪失し始める。対象または制御された培養条件の外部のある間の、単離された細胞の健康および機能の維持の成功は、単離された細胞が、細胞製品製造ワークフローへのまたは患者への再挿入のための機能性を取り戻すことを可能にする。
【０００５】
加えて、操作されたT細胞療法の臨床適用に関する課題は、これらの操作された細胞を選択的に刺激して、それらの治療有効性を最大限に高めることである。活性化された操作されたT細胞製品の継続的な維持を提供するための典型的な手段は、IL2などのサイトカインの全身投与である。しかしながら、IL2の全身投与は、操作された細胞の集団を超越する非特異的な刺激作用を伴い、特に、高用量において伴い、またヒト対象において重大な毒性を伴う。さらに、IL2は、インビボ寿命が短く、操作されたT細胞を活性化された状態で維持するにはIL-2を頻繁に投薬する必要がある。初期集団の初回投与からの操作された細胞は、操作された細胞製品の投与後、数ヶ月またはさらには数年検出可能であり得るが、これらの操作された細胞のかなりの割合は、休止状態になり、これらが有意な治療効果を示すためには再活性化が必要となる。したがって、細胞ベース療法における課題は、移入された細胞に、内因性のシグナル伝達経路から保護され、標的でない内因性細胞に影響を及ぼさず、かつ操作された細胞集団を対象に投与した後に選択的に制御することができる所望の調節可能な挙動を付与することである。
【０００６】
CD122は、中親和性および高親和性のIL2受容体複合体の一成分である。Sockoloskyら（Science (2018) 359: 1037-1042（非特許文献1））およびGarciaら（2018年8月16日公開の米国特許出願公報US2018/0228841A1（特許文献1））は、オルソゴナルCD122受容体を発現するように操作された細胞の選択的刺激を容易にするためのオルソゴナルIL2/CD122リガンド／受容体系を記載している。また、オルソゴナル受容体に対する同族リガンドであるIL2ムテインも記載されている。オルソゴナルCD122を発現する操作されたT細胞とそのようなオルソゴナルCD122に対する対応するオルソゴナルリガンド（「IL2オルソログ」）との接触は、そのような操作されたT細胞の特異的活性化を可能にする。特に、このオルソゴナルIL2受容体リガンド複合体は、混合細胞集団、特に混合T細胞集団における、オルソゴナル受容体を発現するように操作された細胞の選択的拡大増殖を提供する。
【０００７】
また、操作されていない中親和性（CD122/CD132）IL-2受容体複合体または高親和性（CD25/CD122/CD132）IL-2受容体複合体に対する親和性が減少したIL-2オルソログは、例えば自己免疫疾患の処置において、高いCD25発現を示す細胞にオルソログIL-2の活性を選択的に標的とするのに有用である。また、天然の野生型hCD122細胞外ドメイン（ECD）に対する親和性が有意に減少しているがCD25のECDへの結合を保持しているIL-2オルソログも、高親和性IL-2受容体複合体の形成を妨害することによって野生型IL-2の競合的アンタゴニストとして使用することができ、したがって、自己免疫疾患または移植片対宿主（GVH）病の処置において用いることができる。
【０００８】
本開示は、オルソゴナルhCD122受容体と相互作用するリガンドを対象とする。具体的には、hCD122オルソゴナル受容体の細胞外ドメイン、特にアミノ酸置換H133DおよびY134Fを含むヒトCD122の細胞外ドメインを含む受容体を介した選択的な結合およびシグナル伝達を提供する、hIL-2オルソゴナルリガンド（hIL2オルソログ）が提供される。本hIL2オルソログの野生型hCD122を発現する細胞に対するIL2活性は、オルソゴナルhCD122を発現する細胞に対する本hIL2オルソログの活性と比較して有意に減少する。したがって、操作された細胞集団上のhIL-2オルソログを使用した、オルソゴナルhIL2の細胞外ドメインを含む受容体を発現する操作された細胞の選択的活性化および／または拡大増殖が提供される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
US2018/0228841A1
【非特許文献】
【００１０】
Science (2018) 359: 1037-1042
【発明の概要】
（【００１１】以降は省略されています）

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