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公開番号2025106390
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025061873,2022070352
出願日2025-04-03,2014-04-07
発明の名称個別化された新生物ワクチンの組成物及び方法
出願人ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド,デイナファーバーキャンサーインスティチュート,インコーポレイテッド,ザジェネラルホスピタルコーポレイション
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 39/00 20060101AFI20250708BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】新生物を有すると診断された対象用の個別化された新生物ワクチンを製造する方法を提供する。
【解決手段】方法は、新生物における複数の突然変異を同定するステップと、複数の突然変異を分析するステップにより、ネオ抗原ペプチドをコードすると予測される少なくとも5つのネオ抗原突然変異のサブセットを同定するステップであって、ネオ抗原突然変異が、ミスセンス突然変異、ネオORF突然変異、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるステップと、同定されたサブセットに基づき、個別化された新生物ワクチンを作製するステップとを含む。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
新生物を有すると診断された対象用の個別化された新生物ワクチンを製造する方法であって、
前記新生物における複数の突然変異を同定するステップと、
前記複数の突然変異を分析するステップにより、ネオ抗原ペプチドをコードすると予測される少なくとも５つのネオ抗原突然変異のサブセットを同定するステップであって、前記ネオ抗原突然変異が、ミスセンス突然変異、ネオＯＲＦ突然変異、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、ステップと、
前記同定されたサブセットに基づき、個別化された新生物ワクチンを作製するステップと
を含む方法。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
同定するステップが、
前記新生物のゲノム、トランスクリプトーム、又はプロテオームをシーケンシングするステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
分析するステップが、
ネオ抗原ペプチドをコードすると予測される少なくとも５つのネオ抗原突然変異の前記サブセットと関連付けられる１つ以上の特徴を決定するステップであって、前記特徴が、分子量、システイン含量、親水性、疎水性、電荷、及び結合親和性からなる群から選択される、ステップと、
前記決定された特徴に基づき、少なくとも５つのネオ抗原突然変異の前記同定されたサブセット内の前記ネオ抗原突然変異の各々をランク付けするステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上位５位まで～上位３０位までにランク付けされたネオ抗原突然変異を前記個別化された新生物ワクチンに含める、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ネオ抗原突然変異が、図８に示す順序に従いランク付けされる、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記個別化された新生物ワクチンが、前記ネオ抗原突然変異に対応する少なくとも約２０個のネオ抗原ペプチドを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記個別化された新生物ワクチンが、前記ネオ抗原突然変異に対応する少なくとも約２０個のネオ抗原ペプチドの発現能を有する１つ以上のＤＮＡ分子を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記個別化された新生物ワクチンが、前記ネオ抗原突然変異に対応する少なくとも２０個のネオ抗原ペプチドの発現能を有する１つ以上のＲＮＡ分子を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記個別化された新生物ワクチンが、Ｋｄ≦５００ｎＭのネオＯＲＦポリペプチドをコードすると予測されるネオＯＲＦ突然変異を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記個別化された新生物ワクチンが、Ｋｄ≦１５０ｎＭのポリペプチドをコードすると予測されるミスセンス突然変異を含み、その天然コグネイトタンパク質がＫｄ≧１０００ｎＭ又は≦１５０ｎＭである、請求項１に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
連邦政府支援研究に基づき行われた発明に対する権利に関する記載
本研究は、国立衛生研究所（National Institutes of Health）からの以下の助成、助
成番号：ＮＩＨ／ＮＣＩ－１Ｒ０１ＣＡ１５５０１０－０２及びＮＨＬＢＩ－５Ｒ０１ＨＬ１０３５３２－０３による支援を受けた。連邦政府は本発明に一定の権利を有する。
続きを表示（約 2,300 文字）【０００２】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年４月７日に出願された米国仮特許出願第６１／８０９，４０６号明細書及び２０１３年８月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／８６９，７２１号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、これらの仮特許出願の内容は参照により本明細書に援用される。
【０００３】
本発明は、新生物を治療するための個別化戦略に関する。より詳細には、本発明は、対象を治療するための個別化された腫瘍ワクチンにおける腫瘍特異的ネオ抗原の患者特異的プールの同定及び使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
毎年約１６０万人の米国人が新生物と診断され、２０１３年には米国内で約５８万人がこの疾患により死亡することが予想される。ここ数十年で新生物の検出、診断、及び治療は著しく向上しており、それにより多くの種類の新生物に関して生存率が著しく上昇している。しかしながら、新生物と診断された人のうち、治療開始後５年でなおも生存している者は約６０％に過ぎず、そのため新生物は米国における主な死亡原因の第２位となっている。
【０００５】
現在、種々の既存の癌療法が、アブレーション技法（例えば、外科手技、極低温／熱処置、超音波、高周波、及び放射線）及び化学的技法（例えば、医薬品、細胞傷害剤／化学療法剤、モノクローナル抗体、及びそれらの様々な組み合わせ）を含め、いくつも存在している。残念ながら、かかる治療法は多くの場合に深刻なリスク、毒性の副作用、及び極めて高いコストを伴うことに加え、有効性も不確かである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
米国仮特許出願第６１／８０９，４０６号明細書
米国仮特許出願第６１／８６９，７２１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
患者自身の免疫系によって癌性細胞を標的化しようとする癌療法（例えば、癌ワクチン）について、かかる治療法は上述の欠点のいくつかを軽減／解消し得るため、関心が高まっている。癌ワクチンは、典型的には腫瘍抗原及び免疫刺激性分子（例えば、サイトカイン又はＴＬＲリガンド）で構成され、これらが一緒になって働き抗原特異的細胞傷害性Ｔ細胞を誘導することで、Ｔ細胞が腫瘍細胞を標的化して破壊する。現在の癌ワクチンは、典型的には共通腫瘍抗原を含有し、これは多くの個体に見られる腫瘍で選択的に発現又は過剰発現する天然タンパク質（即ち、－個体における全ての正常細胞のＤＮＡによりコードされるタンパク質）である。かかる共通腫瘍抗原は特定の種類の腫瘍を同定するには有用であるが、特定の腫瘍型に対するＴ細胞応答を標的化する免疫原としては、免疫を弱める自己トレランス効果に供されるため理想的でない。従って、新生物ワクチンに用い得る
より効果的な腫瘍抗原を同定する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、個別化された新生物治療のための戦略に関し、より詳細には、対象の腫瘍を治療するための腫瘍特異的且つ患者特異的ネオ抗原のプールから本質的になる個別化された癌ワクチンの同定及び使用に関する。以下に記載するとおり、本発明は、少なくとも一部には、全ゲノム／エクソームシーケンシングを用いることにより個々の患者の新生物／腫瘍にユニークに存在する全ての又はほぼ全ての突然変異ネオ抗原を同定し得るとともに、この一群の突然変異ネオ抗原を分析することにより、患者の新生物／腫瘍を治療するための個別化された新生物ワクチンとして使用されるネオ抗原の特定の最適化されたサブセットを同定し得るという発見に基づく。
【０００９】
一態様において、本発明は、新生物を有すると診断された対象用の個別化された新生物ワクチンを製造する方法を提供し、この方法は、新生物における複数の突然変異を同定するステップと、複数の突然変異を分析するステップにより、ネオ抗原ペプチドをコードすると予測される少なくとも５つのネオ抗原突然変異のサブセットを同定するステップであって、ネオ抗原突然変異が、ミスセンス突然変異、ネオＯＲＦ突然変異、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、ステップと、同定されたサブセットに基づき、個別化された新生物ワクチンを作製するステップとを含む。
【００１０】
ある実施形態では、本発明は、同定するステップが、新生物のゲノム、トランスクリプトーム、又はプロテオームをシーケンシングするステップをさらに含むことを提供する。
別の実施形態では、分析するステップが、ネオ抗原ペプチドをコードすると予測される少なくとも５つのネオ抗原突然変異のサブセットと関連付けられる１つ以上の特徴を決定するステップであって、特徴が、分子量、システイン含量、親水性、疎水性、電荷、及び結合親和性からなる群から選択される、ステップと；決定された特徴に基づき、少なくとも５つのネオ抗原突然変異の同定されたサブセット内のネオ抗原突然変異の各々をランク付けするステップとをさらに含み得る。ある実施形態では、上位５位まで～上位３０位までにランク付けされたネオ抗原突然変異を、個別化された新生物ワクチンに含める。別の実施形態では、ネオ抗原突然変異は、図８に示す順序に従いランク付けされる。
（【００１１】以降は省略されています）

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