特許ウォッチ

公開番号2025106280
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025040849,2023132809
出願日2025-03-14,2014-11-26
発明の名称リン酸塩結合剤粒子を含む医薬組成物
出願人ヴィフォール (インターナショナル) アクチェンゲゼルシャフト,Vifor (International) AG
代理人個人
主分類A61K 33/26 20060101AFI20250708BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】一定の粒度分布を有する一定のリン酸塩結合剤粒子を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】粒度分布を有するスクロオキシ水酸化鉄粒子を含む医薬組成物であって、
i)前記医薬組成物が、錠剤、顆粒剤、または微粒剤から選択され、
ii)前記スクロオキシ水酸化鉄粒子は、乾燥重量基準で、90重量%超のスクロオキシ水酸化鉄を含み、
iii)スクロオキシ水酸化鉄の粒子が粒度分布を有しており、粒子の少なくとも80(容量)%が、4～200μmの間の粒度を有し、
iv)スクロオキシ水酸化鉄リン酸塩結合剤粒子が、総医薬組成物重量(乾燥重量基準)の65重量%超であり、及び
v)錠剤の硬度が70～250Nの間である、
医薬組成物とする。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
リン酸塩結合剤を含む医薬組成物であって、前記リン酸塩結合剤が、粒子の少なくとも４０％が４～２００μｍの範囲内の粒度を有し、ｄ５０が３０μｍ～１２０μｍの間の範囲にある粒度分布を有する粒子を含み、前記リン酸塩結合剤粒子が、オキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）とスクロースと１種または複数のデンプンとの混合物を含む、前記医薬組成物。
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
デンプンの混合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
圧縮錠剤である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
リン酸塩結合剤粒子としてのスクロオキシ水酸化鉄と、少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記錠剤における前記リン酸塩結合剤粒度分布中の前記粒子の少なくとも４０％、または少なくとも６０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％が、４～２００μｍの間、または５～１６０μｍの間、または２１～１６０μｍの間である、請求項３に記載の圧縮錠剤。
【請求項５】
リン酸塩結合剤粒子としてのスクロオキシ水酸化鉄と、少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記リン酸塩結合剤粒子が３０μｍ～１２０μｍ、または３５μｍ～１１０μｍ、または４０μｍ～１００μｍの間、または好ましくは４０μｍ～８０μｍの間、または４２μｍ～７５μｍの間のｄ５０を有する粒度分布を有する、請求項３に記載の圧縮錠剤。
【請求項６】
前記リン酸塩結合剤粒子が、４０μｍ～８０μｍの間のｄ５０を有する粒度分布を有し、前記錠剤における前記リン酸塩結合剤粒度分布の前記粒子の少なくとも６０％、または少なくとも８０％が、４～２００μｍの間、または５～１６０μｍの間、または２１～１６０μｍの中間である、請求項３～５のいずれかに記載の圧縮錠剤。
【請求項７】
下記の特徴の１つまたは複数または全部を満たす：
ｉ）前記リン酸塩結合剤粒子が４０μｍ～１２０μｍの間のｄ５０を有する粒度分布を有すること、
ｉｉ）前記錠剤の硬度が７０～２５０Ｎの間であること、
ｉｉｉ）前記錠剤摩損度が０％～７％の間、または０．０５％～７％の間であること、
ｉｖ）前記錠剤が３０分未満、または５～２０分の間の崩壊時間を有すること、
ｖ）前記錠剤直径が１６ｍｍ～３０ｍｍの間であり、前記錠剤重量が１５００ｍｇ～３０００ｍｇ（好ましくは２０００～３０００ｍｇ）の間であり、前記錠剤厚さが４．５ｍｍ～７．５ｍｍの間であること、
請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記リン酸塩結合剤粒子がスクロオキシ水酸化鉄を含み、下記の特徴の１つまたは複数または全部を満たす：
ｉ）前記リン酸塩結合剤粒度分布中の前記粒子の少なくとも８０％が４～２００μｍの間であること、
ｉｉ）前記リン酸塩結合剤粒子が４０μｍ～１２０μｍの間の粒度分布中のｄ５０を有すること、
ｉｉｉ）前記錠剤の硬度が７０～２５０Ｎの間であること、
ｉｖ）前記錠剤摩損度が０％～７％の間であること、
ｖ）前記錠剤が３０分未満の崩壊時間を有すること、
ｖｉ）前記錠剤直径が１６ｍｍ～３０ｍｍの間であり、前記錠剤重量が１５００ｍｇ～３０００ｍｇの間であり、前記錠剤厚さが４．５ｍｍ～７．５ｍｍの間である、および
ｖｉｉ）前記錠剤が１５００ｍｇ～３０００ｍｇの間のスクロオキシ水酸化鉄を含むこと、
請求項３又は７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
直接圧縮医薬錠剤である、前記請求項３、７及び８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記リン酸塩結合剤粒子が前記錠剤の総重量（乾燥重量基準）の６５重量％超となる、前記請求項３、７、８及び９のいずれかに記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【詳細な説明の内容】
【０００１】
本発明は、一定のリン酸塩結合剤を含む医薬組成物に関し、前記リン酸塩結合剤は改善した錠剤および他の医薬組成物の調製に特に適した一定の粒度分布を有する粒子を含む。
続きを表示（約 3,500 文字）【０００２】
国際公開第２０１０１０１５８２７号は、高リン血症を治療する方法に使用するための第二鉄組成物であって、式（ＭｘＬｙ（ＯＨ）ｎ）（式中、ＭはＦｅ３＋イオンを含む１つまたは複数の金属イオンを表し、Ｌはカルボン酸リガンドまたはそのイオン化された形態を含む１つまたは複数のリガンドを表し、ＯＨはオキシまたはヒドロキシ基を表す）によって表される固体リガンド修飾ポリオキソ－ヒドロキシ金属イオン材料であり、前記材料が、リガンドＬがオキソまたはヒドロキシ基に実質的にランダムに置き換わるポリマー構造を有し、固体リガンド修飾ポオキソ－ヒドロキシ金属イオン材料が１つまたは複数の再現性のある物理化学特性を有する第二鉄組成物を開示している。この文献は固体リガンド修飾ポリオキソ－ヒドロキシ金属イオン材料の一定の粒度に言及しているが、特定の医薬組成物についてのいずれの粒度分布も開示しておらず、新たに調製したリン酸塩結合剤材料の粒度分布にのみ言及している。したがって、この文献は、医薬組成物に使用するための粒度分布の関連性について何も教示していない。国際公開第２０１０１０１５８２７号は、具体的な医薬組成物のいずれの例も含まない。
【０００３】
米国特許第５５１４２８１号明細書は、リン酸イオンおよびタンパク質を含む水性液体供給を、吸着剤基材と共有結合した少なくとも１つの多核金属オキシ水酸化物を含む吸着剤組成物と接触させるステップを含む、タンパク質に有意に悪影響を及ぼすことなく、無機リン酸塩に加えてタンパク質を含む水性液体供給中の無機リン酸塩の量を選択的に減少させる方法に関する。この文献は、吸着剤基材または支持材料（例えば、ケイ酸塩、二酸化ケイ素、グリセリル修飾シリカゲル、グリセリル修飾ガラスおよびポリマー）のある粒度に言及しているが、リン酸塩吸着剤および多核金属オキシ水酸化物には言及していない。例では、リン酸塩結合剤が体外治療に使用されている。既知の可溶性金属オキシ水酸化物／ポリオール錯体を除いて、具体的な投与可能な医薬組成物の開示がない。
【０００４】
本発明はさらに、一定の医薬組成物、特に湿式造粒または乾式造粒（例えば、ローラー圧密化）などの事前加工を用いておよび用いないで形成された咀嚼錠、錠剤、ミニタブレット（マイクロタブレット）、特に一定のリン酸塩結合剤化合物（以下、リン酸塩結合剤）の直接圧縮、その調製方法によって形成された顆粒剤および錠剤、錠剤に直接圧縮し、カプセルもしくはサシェまたは他の適当な担体系（例えば、ミニタブレット用のディスペンサ）に充填することができるリン酸塩結合剤を含む新規な散剤に関する。本発明はさらに、例えば、有効成分および特定の賦形剤を新規な配合物にブレンドし、次いで、配合物を最終形態（例えば、直接圧縮錠剤）または充填物に圧縮または直接圧縮することによって、医薬投与形態を調製する方法、および例えば、ディスペンサまたはサシェへの使用に関する。
【０００５】
本発明によるリン酸塩結合剤には、特に国際公開第９７２２２６６号および国際公開第２００９０６２９９３号に記載されている「安定化剤によって安定化されたオキシ水酸化鉄」または「安定化されたオキシ水酸化鉄リン酸塩結合剤」が含まれる。「安定化剤によって安定化されたオキシ水酸化鉄」または「安定化されたオキシ水酸化鉄リン酸塩結合剤」という用語は、好ましくは特に炭水化物およびフミン酸を含む安定化剤と一緒のオキシ水酸化鉄を含む。国際公開第９７２２２６６号に記載されているように、このような安定化剤は、適当にはオキシ水酸化鉄と錯化合物として結合していない（これは、例えば、安定化されたオキシ酸化鉄を水で洗浄することによって、水溶性安定化剤を除去することができることを意味する）。欧州特許国際公開第９７２２２６６号にさらに記載されているように、安定化剤が、オキシ水酸化鉄構造を安定化し、オキシ水酸化鉄の老化を防ぎ、それによってそのリン酸塩吸着能力を確保および保護すると思われる。これは、安定化されたオキシ水酸化鉄（ＦｅＯＯＨ）が一般的に、安定化されていないオキシ水酸化鉄と比べて高いリン酸塩吸着能力（欧州特許国際公開第９７２２２６６号で測定されている）を有することを意味する。本発明によると、好ましい「安定化剤によって安定化されたオキシ水酸化鉄」は、少なくとも１種の炭水化物および／またはフミン酸を有する、国際公開第９７２２２６６号に記載されているように安定化されたβ－オキシ水酸化鉄を含む。本発明によると、鉄部分が好ましくは糖としての共有結合していない炭水化物、特にスクロースによって「包まれた」水和多核オキシ水酸化物配列を含む。糖としての炭水化物、特にスクロースの存在が、多核オキシ水酸化物の水和構造の維持、それゆえ高いリン酸塩結合能力にとって必須であると思われる。スクロースおよびデンプンが好ましく使用される炭水化物である。スクロースは多核オキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）の脱水（「老化」）を防ぐと思われ、デンプンは製造中の加工性を改善すると思われる。オキシ水酸化鉄（ＦｅＯＯＨ）は微結晶の形態、例えば、β－ＦｅＯＯＨの形態であり得る。オキシ水酸化鉄微結晶の反復部分を、分子式ＦｅＯＯＨによって記載することができる。好ましいβ－ＦｅＯＯＨ構造（赤金鉱）は、Ｆｅ（ＩＩＩ）イオンが八面体部位に生じる体心立方配列に配置されたアニオンを含む。この構造は、４回対称ｂ軸に平行に走る辺共有八面体の二重鎖からなる。
【０００６】
一般的に、その化学的性質のために、本発明により使用および投与されるオキシ水酸化鉄は、本質的にヒトの体に吸収されない。
【０００７】
本明細書で使用される「安定化剤」という用語は、好ましくは特に国際公開第９７２２２６６号に記載される少なくとも１種の炭水化物および／またはフミン酸を含む。一実施形態では、少なくとも１種の炭水化物が水溶性である。炭水化物には、少なくとも１種の単糖、二糖または多糖、例えば、アガロース、デキストラン、デキストリン、デキストラン誘導体、セルロースおよびセルロース誘導体、サッカロース（スクロース）、マルトースまたはラクトース、好ましくはサッカロース（スクロース）、デキストリンまたはデンプンが含まれる。
【０００８】
本明細書で使用される「デンプン」という用語は、好ましくは直接圧縮に適した天然、α化、分解、修飾および誘導体化形態の任意の慣用的に使用されているデンプン生成物（ジャガイモデンプン、コーンスターチ、イネデンプン、タピオカデンプンなど）ならびにこれらの混合物を含む。最も好ましい生成物には、例えば、１０：１～０．５：１の重量範囲、好ましくは３：１～０．５：１の範囲、より好ましくは２：１～１：１の範囲の比（天然－α化）を有する混合物の天然デンプンとα化デンプンが含まれる。
【０００９】
好ましくは、リン酸塩結合剤が、オキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）、スクロース、デンプンの混合物であるスクロオキシ水酸化鉄（ＵＳＡＮ名）である、またはＡＴＣコードの下でＶ０３ＡＥ０５としてＷＨＯによって定義されているまたはＰＡ２１としても知られている。
【００１０】
好ましいリン酸塩結合剤は、スクロースおよびデンプンによって安定化された多核オキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）（スクロオキシ水酸化鉄またはＰＡ２１（ＰＡ２１－１もしくはＰＡ２１－２）として知られている）またはスクロースおよびデンプンによって安定化された多核β－オキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）（スクロオキシ水酸化鉄またはＰＡ２１（ＰＡ２１－１もしくはＰＡ２１－２）として知られている）を含む。オキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）、スクロースおよびデンプンの特に好ましい混合物は、前記混合物に基づくリン酸塩結合剤粒子の総乾燥重量（すなわち、１００重量％）基準で、約２５～４０重量％のオキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）、約２５～４０重量％のスクロースおよび約２５～４０重量％のデンプンを含む。オキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）、スクロースおよびデンプンの特に好ましい混合物は、前記混合物に基づくリン酸塩結合剤粒子の総乾燥重量（すなわち、１００重量％）基準で、約３０～３５重量％のオキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）、約３０～３５重量％のスクロースおよび約３０～３５重量％のデンプンを含み、オキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）が好ましくはβ－オキシ水酸化鉄（ＩＩＩ）を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許