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公開番号2025098022
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-01
出願番号2025030513,2023004079
出願日2025-02-27,2018-03-22
発明の名称血液悪性腫瘍およびユーイング肉腫を処置するための方法
出願人クラオンコロジー,インク.
代理人弁理士法人清原国際特許事務所
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250624BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】急性骨髄性白血病などの血液悪性腫瘍、あるいはユーイング肉腫を処置するための方法を提供する。
【解決手段】ヌクレオポリン98(NUP98)遺伝子融合、DNA(シトシン-5)-メチルトランスフェラーゼ3A(DNMT3A)遺伝子中の突然変異、あるいは混合型白血病(MLL)遺伝子増幅を呈する被験体の急性骨髄性白血病を処置する方法であって、メニン阻害剤を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、方法である。
【選択図】図7A
特許請求の範囲【請求項１】
ヌクレオポリン９８（ＮＵＰ９８）遺伝子融合、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異、あるいは混合型白血病（ＭＬＬ）遺伝子増幅を呈する被験体の急性骨髄性白血病を処置する方法であって、
メニン阻害剤を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、
方法。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病を抱える被験体を処置する方法であって、
（ａ）ＭＬＬ再構成、ＭＬＬの部分的な縦列重複、あるいはＭＥＩＳ１発現レベルの上昇の存在について被験体をスクリーニングする工程と；
（ｂ）ＭＬＬ再構成、ＭＬＬの部分的な縦列重複、またはＭＥＩＳ１発現レベルの上昇の１つ以上が存在すると判定される場合に、メニン阻害剤を被験体へ投与する工程を含む、
方法。
【請求項３】
被験体はヌクレオポリン９８（ＮＵＰ９８）遺伝子融合を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ヌクレオポリン９８（ＮＵＰ９８）遺伝子融合は、ＮＵＰ９８とホメオドメインパートナー遺伝子の遺伝子融合である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ヌクレオポリン９８（ＮＵＰ９８）遺伝子融合は、ＮＵＰ９８と非ホメオドメインパートナー遺伝子の遺伝子融合である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ヌクレオポリン９８（ＮＵＰ９８）遺伝子融合は、ＮＵＰ９８と、ＨＯＸＡ９、ＨＯＸＡ１１、ＨＯＸＡ１３、ＨＯＸＣ１１、ＨＯＸＣ１３、ＨＯＸＤ１１、ＨＯＸＤ１３、ＰＭＸ１、ＰＭＸ２、ＨＨＥＸ、ＰＨＦ２３、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＮＳＤ１、ＮＳＤ３、ＭＬＬ、ＳＥＴＢＰ１、ＬＥＤＧＦ、ＣＣＤＣ２８、ＨＭＧＢ３、ＩＱＣＧ、ＲＡＰ１ＧＤＳ１、ＡＤＤ３、ＤＤＸ１０、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ｂ、ＬＮＰ１、ＲＡＲＧ、ＡＮＫＲＤ２８、およびＰＯＵ１Ｆ１から選択されたパートナー遺伝子との遺伝子融合である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
被験体はＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中で突然変異を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異は、Ｒ８８２の突然変異である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異は、Ｒ８８２の突然変異ではない、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、あるいは全遺伝子欠失である、請求項７に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年３月２４日に出願された米国仮特許出願６２／４７６，７１０号；２０１７年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／５６１，１１９号；２０１７年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／５７７，６４０号；および、２０１８年２月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／６３５，２５６号の利益を主張し、各々は、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,800 文字）【０００２】
配列表
本出願は配列表を包含しており、これは、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、その全体を引用することで本明細書に組み込まれる。２０１８年３月１９日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーは、４７５３５７２７６０１＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、１５，９２４バイトの大きさである。
【背景技術】
【０００３】
混合型白血病（ＭＬＬ）タンパク質は、遺伝子転写のエピジェネティック制御に重要なヒストンメチルトランスフェラーゼである。ＭＬＬとメニンの間のタンパク質間相互作用は多くの疾患の発現に重要な役割を果たすことが示されてきた。多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ）遺伝子によりコードされるメニンタンパク質は、ＤＮＡ処理および修復タンパク質、クロマチン修飾タンパク質、ならびに多くの転写因子との相互作用に関与する、遍在的に発現された核タンパク質である（非特許文献１）。メニンは、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、およびＭＬＬ融合タンパク質を含む、ＭＬＬタンパク質のＮ末端に結合する。
【０００４】
ＨＯＸ遺伝子の異常な発現は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの血液悪性腫瘍、およびユーイング肉腫を含む多くの疾患に関与している。特定の血液悪性腫瘍は、ヌクレオポリン９８（ＮＵＰ９８）遺伝子融合（非特許文献２）、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異（非特許文献３）、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異（非特許文献４）、あるいは、混合型白血病（ＭＬＬ）遺伝子増幅（非特許文献５）を含む特定の遺伝的異常または突然変異の存在を特徴とする。ユーイング肉腫は、後部ＨＯＸＤ遺伝子、特にＨＯＸＤ１３遺伝子の異常な過剰発現を呈する。ユーイング肉腫の腫瘍と細胞株は、腫瘍の維持と進行に必要とされる高レベルのメニンとＭＬＬ１を発現し、ＨＯＸＤ１３はＭＬＬ１の下流の標的である（非特許文献６）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Ａｇａｒｗａｌ，ｅｔａｌ．；ＨｏｒｍＭｅｔａｂＲｅｓ，２００５，３７（６）：３６９－３７４
Ｘｕｅｔａｌ．；ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ．２０１６Ｄｅｃ１２；３０（６）：８６３－８７８．
Ｋｕｅｈｎｅｔａｌ．；ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ．２０１６Ｏｃｔ；６（１０）：１１６６－１１８１．
Ｓｐｅｎｃｅｒｅｔａｌ．；Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１５Ｊｕｎ；２９（６）：１２７９－８９．
Ｔａｎｇｅｔａｌ．；ＨｕｍＰａｔｈｏｌ．２０１５Ｊａｎ；４６（１）：６５－７３．
Ｓｖｏｂｏｄａｅｔａｌ．；Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７Ｊａｎ３；８（１）：４５８－４７１．
【発明の概要】
【０００６】
これらの疾患を処置するために新しい治療戦略が至急に必要とされている。メニン－ＭＬＬの相互作用を遮断する小分子阻害剤は、それゆえ、血液悪性腫瘍とユーイング肉腫を処置するための貴重な標的である。
【０００７】
本開示は、メニン阻害剤を使用して、急性骨髄性白血病などの血液悪性腫瘍、あるいはユーイング肉腫を処置するための組成物および方法を提供することにより、当該技術分野のニーズに対処するものである。メニン阻害剤は、ＭＬＬタンパク質（例えば、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、あるいはＭＬＬ融合タンパク質）とのメニンのタンパク質間相互作用を阻害することができる。本明細書に記載の組成物と方法は、メニン、ＭＬＬ１、および／またはＭＬＬ２の活性によって、血液悪性腫瘍またはユーイング肉腫などの疾患を処置するのに有用であり得る。
【０００８】
一態様では、本開示は、ヌクレオポリン９８（ＮＵＰ９８）遺伝子融合、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異、あるいは混合型白血病（ＭＬＬ）遺伝子増幅を呈する被験体の急性骨髄性白血病を処置する方法を提供し、上記方法は、メニン阻害剤を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体はヌクレオポリン９８（ＮＵＰ９８）遺伝子融合を呈する。いくつかの実施形態において、ヌクレオポリン９８（ＮＵＰ９８）遺伝子融合は、ＮＵＰ９８とホメオドメインパートナー遺伝子の遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、ヌクレオポリン９８（ＮＵＰ９８）遺伝子融合は、ＮＵＰ９８と非ホメオドメインパートナー遺伝子の遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、ヌクレオポリン９８（ＮＵＰ９８）遺伝子融合は、ＮＵＰ９８と、ＨＯＸＡ９、ＨＯＸＡ１１、ＨＯＸＡ１３、ＨＯＸＣ１１、ＨＯＸＣ１３、ＨＯＸＤ１１、ＨＯＸＤ１３、ＰＭＸ１、ＰＭＸ２、ＨＨＥＸ、ＰＨＦ２３、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＮＳＤ１、ＮＳＤ３、ＭＬＬ、ＳＥＴＢＰ１、ＬＥＤＧＦ、ＣＣＤＣ２８、ＨＭＧＢ３、ＩＱＣＧ、ＲＡＰ１ＧＤＳ１、ＡＤＤ３、ＤＤＸ１０、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ｂ、ＬＮＰ１、ＲＡＲＧ、ＡＮＫＲＤ２８、およびＰＯＵ１Ｆ１から選択されたパートナー遺伝子との遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、被験体はＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中で突然変異を呈する。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異は、Ｒ８８２の突然変異である。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異は、Ｒ８８２の突然変異ではない。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、あるいは全遺伝子欠失である。いくつかの実施形態において、被験体は混合型白血病（ＭＬＬ）遺伝子増幅を呈する。
【０００９】
一態様では、本開示は、急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病を有する被験体を処置する方法を提供し：上記方法は、（ａ）ＭＬＬ再構成、ＭＬＬの部分的な縦列重複、あるいはＭＥＩＳ１発現レベルの上昇の存在について被験体をスクリーニングする工程と；（ｂ）ＭＬＬ再構成、ＭＬＬの部分的な縦列重複、またはＭＥＩＳ１発現レベルの上昇の１つ以上が存在すると判定される場合に、メニン阻害剤を被験体へ投与する工程を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、メニン阻害剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、
（【００１１】以降は省略されています）

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