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公開番号2025096316
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-26
出願番号2025060435,2021560416
出願日2025-04-01,2020-04-03
発明の名称抗体によって標的化されたファゴサイトーシスにより疾患原因物質を枯渇させる方法
出願人ドレンバイオ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250619BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】抗体によって標的化されたファゴサイトーシスにより疾患原因物質を枯渇させる方法の提供。
【解決手段】本開示は、標的化されたファゴサイトーシスを引き起こし、特異的ファゴサイトーシス受容体、例えばデクチン-1を結合する結合ドメインと、特異的疾患原因物質を結合する結合ドメインとを含む分子の投与により、ヒト対象において、宿主細胞または宿主細胞生成物、微生物またはその生成物を含む疾患原因物質を枯渇させるか、またはその数を低下させる方法に関する。具体的な実施形態では、本開示の方法は、標的化されたファゴサイトーシスにより、組織、血液、または骨髄中の疾患原因物質を枯渇させるか、またはその数を低下させる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月５日出願の米国仮特許出願第６２／８３０，１３９号の優先権を主張し、その開示はこれにより参照により本明細書にその全体が組み込まれる。
続きを表示（約 3,900 文字）【０００２】
本開示は、標的化されたファゴサイトーシスにより、ヒトにおいて疾患原因物質を枯渇または低下させる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
専門食細胞（professional phagocyte）は、単球、マクロファージ、樹状細胞、好中
球、好酸球、および破骨細胞を一般的に指す白血球のサブセットであり、異常であるまたは疾患を引き起こす宿主または外来物質を特異的に認識および貪食する（Rabinovitch, 1995, Trends in Cell Biol; Arandejelovic, et al, 2015, Nat Immunol; Rosales, et al, 2017 BioMed Research International）。ファゴサイトーシスは
、病原体および細胞デブリを除去するのに使用される主要な機構である。ファゴサイトーシスは、原形質膜エンベロープ内への粒子状物質（＞０．５ｍｍ）の細胞取込みとして定義され、液相マクロピノサイトーシス経路および受容体経路による可溶性リガンドのエンドサイトーシスと密接に関わっており、また一部オーバーラップしている（Rosales, et
al, 2017 BioMed Research International; Gordon, 2016, Immunity; Tse, et al, 2003, J Biol Chem）。次に、貪食された材料はファゴソーム中で消化され
る。細菌、死んだ組織細胞、および小型の無機粒子はすべて、食作用され得る物体の例である。いくつかの用語が、エフェロサイトーシスとしても公知のアポトーシス細胞の取込み、ならびに感染症および炎症に起因する壊死性細胞（ネクロトーシスおよびピロトーシス）と関連する機構に適用されている（Henson and Bratton, 2009）。貪食された材
料は、エンドリソソーム経路を経由するファゴサイトーシスの過程で破壊される。樹状細胞およびマクロファージはファゴサイトーシスにより病原体を飲み込み、それを分解して適応性免疫系の細胞に対して抗原提示する。
【０００４】
ファゴサイトーシスを媒介する食細胞の原形質膜上の受容体は、非オプソニンタイプとオプソニンタイプに分類され得る。非オプソニン受容体として、レクチンタイプ受容体、デクチン受容体、またはスカベンジャー受容体が挙げられる（Freeman and Grinstein,
Immunological Reviews, 2014）。一部の食細胞経路は、病原体関連分子パターン（
ＰＡＭＰＳ）への付着により活性化されたパターン認識受容体（ＰＲＲ）からの第２のシグナル（ＮＦ－κＢの活性化を引き起こす）を必要とする（Patin, et al, 2018, Semin Cell Dev Biol; Brandt, et al, 2013, PLoS One）。専門食細胞により可
変的に発現される非オプソニン受容体として、レクチン様認識分子、例えばＣＤ１６９、ＣＤ３３、およびシアル酸付加残基に対する関連受容体が挙げられる。それに加えて、食細胞は、デクチン－１（十分に定義されたシグナル伝達能力を備えた真菌ベータ－グルカンに対する受容体）、関連するＣ型レクチン（例えば、ＭＩＣＬ、デクチン－２、Ｍｉｎｃｌｅ、およびＤＮＧＲ－１）、およびスカベンジャー受容体の群も発現する（Asano, et al, 2018, J Biochem, Lock, et al, 2004, Immunobiol）。ＳＲ－Ａ、ＭＡＲＣＯ、およびＣＤ３６はドメイン構造において異なり、アポトーシス性の微生物リガンドについて、異なるがオーバーラップする認識を有する（Freeman and Grinstein, Immunological Reviews, 2014）。これらの混在する受容体は、ポリアニオンリガンドを
結合し、また細胞内シグナル伝達能力についてはそれほど十分に定義されておらず、おそらく多重リガンドおよび受容体相互作用が取込みの要件であることを示している。特に、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）はセンサーであり、食細胞エントリー受容体ではないが、取込みおよびシグナル伝達を促進するために、他の非オプソニン受容体と多くの場合協働する（Gordon 2016）。
【０００５】
原形質膜受容体は、オプソニン性の、主にＩｇＧ抗体の保存されたドメインに対するＦｃＲ（活性化または阻害性）、および補体受容体、例えば補体活性化の古典的（ＩｇＭまたはＩｇＧ）経路または代替的レクチン経路により配置されたｉＣ３ｂに対するＣＲ３として分類され得る。ＣＲ３は、おそらくマクロファージ由来の補体を配置することにより、オプソニンの非存在下で認識も媒介し得る。原形質または細胞由来のオプソニンには、フィブロネクチン、マンノース結合レクチン、乳脂肪グロブリン（ＭＦＧ－Ｅ８）が含まれる。最も一般的な食細胞受容体のリストが表Ａに示されている（Rosales 2017）。
【０００６】
今日までに、抗真菌性ファゴサイトーシス活性を媒介する候補として、４つのβ－グルカン受容体、すなわち補体受容体３（ＣＲ３；ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）、ラクトシルセラミド、選択されたスカベンジャー受容体、およびデクチン－１（βＧＲ）が同定されている。デクチン－１は、単一のＣ型、レクチン様の炭水化物認識ドメイン、短い茎部、および免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を有する細胞質尾部からなる。受容体は、粒子、例えばザイモサン、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、および加熱殺菌したＣａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓを、β－グルカン依存的に認識する（Taylor 2002）。デクチン－１は、ファゴサイトーシスを活性化させるのに十分であることが明らかに示されている。デクチン－１は、骨髄樹状細胞、単球、マクロファージ、およびＢ細胞上で発現する。
【０００７】
全体的なファゴサイトーシスをブーストせずに、蓄積した疾患原因物質の標的化された除去および分解を開発することは有益となろう。本開示は問題に対する解決策を提供し、他の長所について記載する。
【０００８】
特許出願、特許公開、および科学文献を含む、本明細書で引用されるすべての参考資料は、あたかも各個々の参考資料が、参照により組み込まれるものとして、具体的かつ別個に示されるかのように、本明細書において参照によりその全体が組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、疾患原因物質に特異的に結合する第１の結合ドメインと、マクロファージ上で発現するファゴサイトーシス受容体であるデクチン－１に結合し、ファゴサイトーシスを誘発する第２の結合ドメインと、免疫グロブリンＦｃドメインとを含む分子の投与による、ヒト対象における、宿主細胞または宿主細胞の生成物、微生物またはその生成物を含むいくつかの該物質の除去および分解方法に関する。具体的な実施形態では、本開示の方法は、標的化されたファゴサイトーシスにより、組織、血液、および／または骨髄中の疾患原因物質を枯渇させるか、またはその数を低下させる。
【００１０】
一部の実施形態では、対象において、標的化されたファゴサイトーシスにより疾患原因物質の数を低下させる方法であって、物質に特異的に結合する第１の結合ドメインと、マクロファージ、単球、および／または顆粒球上で発現するファゴサイトーシス受容体に結合し、マクロファージ、単球、および／または顆粒球のファゴサイトーシス活性を誘発する第２の結合ドメインとを含む結合タンパク質を、前記対象に投与するステップを含む方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、ファゴサイトーシス受容体は、デクチン－１、例えばヒトデクチン－１である。一部の実施形態では、対象において疾患原因物質の数を低下させる方法であって、物質に特異的に結合する第１の結合ドメインと、デクチン－１に結合する第２の結合ドメインとを含む結合タンパク質を、前記対象に投与するステップを含む方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、結合タンパク質は、免疫グロブリンＦｃドメインをさらに含む。一部の実施形態では、結合タンパク質は抗体（例えば、多特異性または二特異性抗体）である。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、結合タンパク質は、デクチン－１に結合する第１の結合ドメインと、疾患原因物質により発現される標的抗原に結合する第２の結合ドメインとを含む二特異性抗体である。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、結合タンパク質は、デクチン－１に結合する第１の結合ドメインと、疾患原因物質により発現される標的抗原に結合する第２の結合ドメインとを含む二特異性抗体であり、二特異性抗体は、図１Ａを参照しながら示されるおよび／または記載されているフォーマットを有する。
（【００１１】以降は省略されています）

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