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公開番号2025096283
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-26
出願番号2025039288,2021572103
出願日2025-03-12,2020-06-05
発明の名称アルファ-1アンチトリプシン欠乏症(AATD)の治療法
出願人アローヘッドファーマシューティカルズインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/7105 20060101AFI20250619BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ヒト対象におけるアルファ-1アンチトリプシン欠乏症(AATD)の治療法を提供すること。
【解決手段】記載するのは、治療を必要とするヒト患者におけるアルファ-1アンチトリプシン欠乏症(AATD)の治療法であり、AAT RNAi剤を含む医薬組成物を使用する。AAT RNAi剤を含む本明細書に開示する医薬組成物は、それを必要とするヒト患者に投与された場合、AAT欠乏症に関連する肝疾患、例えば、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌のリスクの増加、高トランスアミナーゼ血症、胆汁うっ滞、線維化、劇症肝不全、及び他の肝臓関連疾患を治療する。
【選択図】図3
特許請求の範囲【請求項１】
アルファ－１アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法であって、前記患者に対して、表２に記載のＡＡＴＲＮＡｉ原薬を含む医薬組成物を、前記ＡＡＴＲＮＡｉ原薬約５ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与することを含み、前記医薬組成物が毎月１回、皮下注射によって投与される、方法。
続きを表示（約 940 文字）【請求項２】
アルファ－１アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法であって、前記患者に対して、表２に記載のＡＡＴＲＮＡｉ原薬を含む医薬組成物を、前記ＡＡＴＲＮＡｉ原薬約５ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与することを含み、前記医薬組成物が３か月に１回、皮下注射によって投与される、方法。
【請求項３】
アルファ－１アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法であって、
ａ．前記対象に対して、皮下投与により、表２に記載のＡＡＴＲＮＡｉ原薬を含む医薬組成物の最初の投与を、前記ＡＡＴＲＮＡｉ原薬約５ｍｇ～約３００ｍｇの用量で施用すること、
ｂ．前記対象に対して、前記医薬組成物の２回目の投与を、前記最初の投与の約１か月後に施用すること、及び
ｃ．前記対象に対して、前記医薬組成物の３回目の投与を、前記２回目の投与の約３か月後に施用することを含む、方法。
【請求項４】
前記ＡＡＴＲＮＡｉ原薬の前記用量が、約２５ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＡＡＴＲＮＡｉ原薬の前記用量が、約２５ｍｇ～約２００ｍｇである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＡＡＴＲＮＡｉ原薬の前記用量が、約１００ｍｇ～約２００ｍｇである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＡＡＴＲＮＡｉ原薬の前記用量が、約２５ｍｇである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＡＡＴＲＮＡｉ原薬の前記用量が、約３５ｍｇである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＡＡＴＲＮＡｉ原薬の前記用量が、約１００ｍｇである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＡＡＴＲＮＡｉ原薬の前記用量が、約２００ｍｇである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で提出された配列表を含むとともに、該配列表は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。該ＡＳＣＩＩ原稿は、３０６７４＿ＷＯ１＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔという名称であり、６ｋｂのサイズである。
続きを表示（約 2,800 文字）【０００２】
本明細書に開示するのは、ヒト対象におけるアルファ－１アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）の治療法であり、アルファ－１アンチトリプシン遺伝子の発現を阻害するＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）剤を含む医薬組成物を使用した、ＡＡＴＤによって引き起こされる症状及び疾患の治療を含む。
【背景技術】
【０００３】
アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ、α１－アンチトリプシン、またはＡ１ＡＴ）は、ヒトにおいて、ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子によってコードされるセルピンスーパーファミリーに属するプロテアーゼ阻害物質である。通常のＡＡＴタンパク質は、主に肝臓において肝細胞によって合成され、血中に分泌される循環糖タンパク質プロテアーゼ阻害物質である。ＡＡＴの既知の生理機能は、好中球プロテアーゼを阻害することであり、これは、炎症の段階で非特異的損傷から宿主組織を保護するのに役立つ。
【０００４】
アルファ－１アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）は、常染色体性相互優性遺伝性疾患であり、ＡＡＴの血中レベルが低くなり、成人で若年性肺疾患を引き起こし、小児及び成人で肝疾患を引き起こす。ＡＡＴ欠乏症（ＡＡＴＤ）の有病率の範囲は、１，５００～５，０００人に約１人であり、ヨーロッパ系の人が最も多く罹患する。
【０００５】
臨床的に最も重大なＡＡＴＤの形態は、Ｚ型変異によって引き起こされる。Ｚ型変異対立遺伝子は、単一点突然変異により、変異Ｚ型ＡＡＴタンパク質（「Ｚ－ＡＡＴタンパク質」）を、フォールディング異常を起こしやすい状態にし、肝細胞の小胞体（ＥＲ）での細胞内保持を引き起こす。よりまれな他の突然変異もまた、ミスフォールドして蓄積したタンパク質を肝細胞にもたらす。変異Ｚ－ＡＡＴタンパク質単量体は、蓄積して「小球」と呼ばれることもあるポリマー凝集体になることが可能である。該ポリマー小球塊は、ＥＲに圧力を加え、連続的な肝細胞の損傷と回復のサイクルを引き起こし、線維化、肝硬変、及び肝細胞癌のリスクの増加につながる。さらに、血中抗プロテアーゼ活性がないことが、特に肺炎症において、肺を好中球エラスターゼによる損傷に対して無防備な状態にし、呼吸器合併症、例えば、肺気腫または他の肺疾患の発症を引き起こす。
【０００６】
ホモ接合性ＰｉＺＺ遺伝子型を有する人は、機能性ＡＡＴが極端に欠乏している。精製ヒトＡＡＴを使用したＡＡＴ増強療法を毎週使用することが、罹患者の肺障害防止に役立つ。かかる現在市販されている製剤としては、例えば、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ（登録商標）－Ｃ、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｌａｓｓｉａ（商標）、Ａｒａｌａｓｔ（登録商標）ＮＰ、及びＺｅｍａｉｒａ（登録商標）が挙げられる。しかしながら、精製ＡＡＴの投与は、内因的に分泌されるＡＡＴの欠如または低レベルによって引き起こされる肺障害を改善することができる場合もあれば、その防止に役立つ場合もあるが、ＡＡＴＤ患者（ポリマー生成をもたらすＡＡＴ変異を有する）は、過剰なフォールディング異常のＡＡＴタンパク質の堆積及び蓄積によって引き起こされる小胞体肝臓蓄積症に対しては無防備なままである。肝細胞の「小球」コンフォメーションに蓄積されたＺ－ＡＡＴタンパク質は、ＡＡＴＤ肝疾患の周知の組織学的特徴であり、ＡＡＴＤ患者において肝細胞障害及び肝細胞死ならびに慢性肝障害を含めた肝損傷の誘発に関与するタンパク質毒性作用につながると考えられている（例えば、Ｄ．Ｌｉｎｄｂｌａｄｅｔａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２００７，４６：１２２８－１２３５参照）。ＡＡＴを産生しないヌル／ヌル患者は、重症肺疾患を発症するが、正常な肝臓の形態を有することが報告されており、血中ＡＡＴの欠如ではなく、変異ＡＡＴの蓄積が、肝疾患につながるという証拠を提供している（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｇ．ｅｔａｌ，ＴｈｅＵｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＨｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｉｎａｌｐｈａ－１ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｗｉｔｈｇｅｎｏｔｙｐｅＰｉ＿，Ｇｕｔ．１９７５；１６：７９６－７９９）。
【０００７】
ＡＡＴＤは、小児及び成人では肝疾患に罹患しやすく、成人では若年発症性肺気腫に罹患しやすくする。ＡＡＴＤ患者は、多くの場合肝疾患を発症し、幼年期であっても重篤または致命的になり得る。一部のＡＡＴＤ患者は、最初は検出を逃れるが、いずれは線維化が蓄積し、臨床的に明らかな肝疾患を引き起こす。肝臓の損傷の臨床症状としては、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌のリスクの増加、高トランスアミナーゼ血症、胆汁うっ滞、線維化、さらには劇症肝不全が挙げられる。
【０００８】
肝細胞におけるＺ－ＡＡＴタンパク質小球の蓄積は、ＡＡＴＤ患者における進行性肝疾患の原因としてはっきりと認められている。肝細胞における変異タンパク質の蓄積を排除すると、肝疾患の進行が停止する可能性がある。変異タンパク質損傷の除去はまた、既存の線維化の退行を可能にする場合もある。現在、ＡＡＴＤによって引き起こされる肝疾患の発症の予防、進行の遅延、またはそれ以外の治療に対して臨床的に承認された治療法は存在しない。
【０００９】
ＲＮＡｉ剤は、ＡＡＴＤ患者を治療するための有望な手段として浮上している。投薬方法は、ＲＮＡｉ剤によるＡＡＴＤの治療で考慮すべき重要な事柄である。投与頻度の減少は、患者にとって大事であり、服薬順守の向上につながり、少ない投与量は、薬物の全体的な安全性プロファイルに有利であり得る。従って、ＡＡＴＤの治療のための低用量で低頻度の方法が必要である。
【発明の概要】
【００１０】
本明細書に記載するのは、アルファ－１アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）の治療を必要とするヒト対象におけるその治療法である。１つの態様では、該方法は、該ヒト対象に対して、表２に記載の組成物（すなわち、ＡＡＴＲＮＡｉ原薬、本明細書ではＡＤＳ－００１とも呼ばれる）を含む医薬組成物を、ＡＡＴＲＮＡｉ原薬約５ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与することを含むとともに、該医薬組成物は、皮下に投与され、投与間には、少なくとも約１か月が存在する（すなわち、少なくとも月１回の投与）。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する方法で使用される医薬組成物は、表３に記載の製剤化ＡＡＴＲＮＡｉ原薬（本明細書ではＡＤＳ－００１－１とも呼ばれる）を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
（【００１１】以降は省略されています）

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