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公開番号2025094953
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-25
出願番号2025036781,2022517438
出願日2025-03-07,2020-09-18
発明の名称がん治療のためのビアミノキノリンとナノ製剤
出願人ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア,The Regents of the University of California
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 215/46 20060101AFI20250618BHJP(有機化学)
要約【課題】がん治療のためのビアミノキノリンとナノ製剤の提供
【解決手段】本発明により、式(I)のビスアミノキノリン化合物が提供される。本発明により、本発明の化合物を含むナノ担体と、疾患治療とイメージングのためにそのナノ担体を用いる方法も提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
構造：
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2025094953000043.jpg
35
150
（式中、nは1～7の整数である）
を有する化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
続きを表示（約 4,300 文字）【請求項２】
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2025094953000044.jpg
223
163
からなるグループから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項３】
JPEG
2025094953000045.jpg
223
169
からなるグループから選択される化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項４】
内側と外側を持つナノ担体であって、請求項１～３のいずれか１項に記載の複数の化合物、またはその医薬として許容可能な塩を含み、疎水性ポケットが前記ナノ担体の内側に形成されるとともに、親水性基が前記ナノ担体の外側に自己集合するようにそれぞれの化合物が水性溶媒の中で自己集合して前記ナノ担体を形成する、ナノ担体。
【請求項５】
前記疎水性ポケットの中に封鎖された1つ以上の疎水性薬またはイメージング剤をさらに含む、請求項４に記載のナノ担体。
【請求項６】
前記疎水性薬が、化学療法剤、分子標的剤、免疫療法剤、放射線療法剤、またはこれらの組み合わせである、請求項５に記載のナノ担体。
【請求項７】
前記疎水性薬が免疫療法剤である、請求項６に記載のナノ担体。
【請求項８】
前記疎水性薬が放射線療法剤である、請求項６に記載のナノ担体。
【請求項９】
前記疎水性薬が化学療法剤または分子標的剤である、請求項６に記載のナノ担体。
【請求項１０】
前記疎水性薬が、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1調節剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2の阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ（mek）阻害剤、VEGF捕獲抗体、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244（ARRY-142886）、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリブマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンジタイド、ジマテカン、IL13-PE38QQR；INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン、LY 317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、5′-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ；PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258）；3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリルj-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t) 6, Azgly 10]の酢酸塩（酢酸ピロ-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 [C
59
H
84
N
18
O
14
-(C
2
H
4
O
2
)X（ただしx＝1～2.4）]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714；TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、イオナファルニブ、BMS-214662、チピファルニブ；アミフォスチン、NVP-LAQ824、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌（BCG）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリベック、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-シス-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキン・ディフィトックス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ビノレルビン、ベバシズマブ（モノクローナル抗体）とアービタックス、無クレモホールパクリタキセル、エピチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツグモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Edwina-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、sspegフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファとダルベポエチンアルファ、イピルムマブ、ベムラフェニブ、またはこれらの組み合わせである、請求項５～９のいずれか１項に記載のナノ担体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
本出願は、2019年9月18日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/902,156号の優先権を主張するものであり、あらゆる目的のためその全体が本明細書に組み込まれている。
続きを表示（約 4,300 文字）【０００２】
連邦が資金援助した研究と開発のもとでなされた発明に対する権利に関する宣言
本発明は、政府の支援を得て、アメリカ国立衛生研究所とアメリカ国立がん研究所から資金提供された助成金番号R01CA199668と5R01CA232845、アメリカ国立衛生研究所とアメリカ国立歯科・頭蓋顔面研究所から資金提供された助成金番号R01DE029237、およびアメリカ国立衛生研究所とアメリカ国立小児保健発達研究所から資金提供された助成金番号R01HD086195のもとでなされた。政府は本発明に所定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ナノ医療の研究増加が、過去数十年にわたってがん治療に大きく貢献してきた。担体支援ナノ医療と無担体ナノ医療の両方が、薬固有の動態と安全性プロファイルを改善するために開発されつつある。しかしこれらナノ療法のアプローチに関連するいくつかの制約が存在している。第1に、その多成分という性質に起因する複雑さと毒性が、多くのナノ製剤の臨床への橋渡しを強く阻んできた。第2に、従来の送達研究で用いられるたいていの薬は数十年前に認可されており、いくつかはもはや第一選択治療ではない。第3に、最近開発された治療剤（特に新規化学物質）のために設計されるナノ製剤は特許の問題に遭遇可能性がある。最後に、すべての薬を構造的に改変できるわけではない。これらの制約は、医薬品化学の文脈で対処することができる。薬の研究と開発のため送達プロファイルに焦点を当てているナノ医療と比べ、医薬品化学は初期段階での薬物質の発見に注力している。薬発見技術は多数の薬リードと薬候補を生み出してきたが、薬物動態、代謝、および毒物学を取り巻く諸問題が課題として残されている。これらの課題もナノ医療の分野からのナノテクノロジーによって比較的容易に解決できる可能性がある。この分野横断的なつながりを活用してナノテクノロジーから最初の薬設計へという原理が統合され、一成分非プロドラッグナノ医療（ONN）戦略が開発された（図1）。この戦略では、薬設計は、従来の薬設計戦略と分子自己集合原理の両方に従うため、設計された薬には、薬発見と薬送達の両方の観点からの利点が与えられる。
【０００４】
リソソームが、がん治療の標的として選択された。がん細胞のリソソームは異常に肥大していて容易に壊れるため、正常なリソソームよりも脆弱である。リソソーム膜透過処理（LMP）によって細胞質の中にタンパク質溶解酵素（すなわちカテプシン）を放出することが可能になるため、細胞死を直接開始させることができる；そこでLMPを誘導できるリソソーム作用性（lysosomotropic）洗浄剤が腫瘍治療のために開発されてきた。さらに、リソソーム阻害は、確立された腫瘍のストレス応答と薬剤耐性に関する1つの重要な経路であるオートファジーに干渉するため、抗がん戦略としてかなり大きな可能性を持つ。リソソーム作用性アルカリ化剤であるクロロキン（CQ）とヒドロキシクロロキン（HCQ）が一般に使用されているオートファジー阻害剤であり、さまざまなタイプのがんに対する多数の臨床試験で試験されてきた。しかしこれらの効果は、特に単剤として使用されるときには不十分であると見なされている。
【０００５】
ファーマコフォアハイブリダイゼーションを採用し、分子自己集合によって一連の親油性カチオン性BAQ誘導体を設計した（図1と図7）。BAQ12とBAQ13を選択してONNを構成するのは、これらが治療剤と自己集合建築ブロックになる可能性があるからである。これらのBAQ ONNはインビトロで優れた抗がん活性を示し、リソソーム破壊、リソソーム機能不全、およびオートファジー阻害に関して増強された効果を持つ。さらに、BAQ ONNは、ナノ薬として、予想される自己送達プロファイルを示す。薬発見と薬送達の両方の観点からのこれら利点は、最終的に、生体内胃腸がんモデルにおける単剤としてのこれら化合物の顕著な抗がん活性に寄与する。それに加え、BAQ ONNはナパブカシンとの併用療法での用途が有望である。というのもBAQ ONNは、治療剤と送達担体の両方として二重の役割を果たすからである。BAQ ONNは、多分野を統合するとともに機能を巧妙に重ね合わせているため、がん治療を改善するための優れた代替物として世に出ることになろう。
【０００６】
薬発見の分野と薬送達の分野の独自の利点を統合することは、薬開発の進展にとって極めて有益である。本明細書では、自己集合原理を薬設計に組み込むことを通じてがん療法を改善するため、自己送達式で一成分の新規化学物質ナノ医療（ONN）戦略を記述する。リソソーム作用性洗浄剤（MSDH）とオートファジー阻害剤（Lys05）がハイブリダイズされて、ナノ集合体を自律的に形成することのできるビスアミノキノリン誘導体が開発される。選択されるBAQ12とBAQ13のONNは、リソソーム破壊、リソソーム機能不全、およびオートファジー阻止を誘導するのに非常に有効であり、臨床試験で用いられるヒドロキシクロロキンよりも30倍大きな抗増殖活性を示す。これら単一薬ナノ粒子は、優れた薬物動態プロファイルおよび毒物学的プロファイルと、劇的な生体内抗腫瘍効果を示す。それに加え、これら単一薬ナノ粒子は追加の薬をカプセル化して腫瘍部位に送達できるため、オートファジー阻害に基づく併用療法にとって有望な薬剤である。これらBAQ ONNは、その分野横断的利点を考慮すると、がん療法を改善する莫大な潜在力を有する。必要なのは新しいBAQ ONNである。驚くべきことに、本発明は、この必要性とそれ以外の必要性を満たしている。
【発明の概要】
【０００７】
一実施態様では、本発明により式（I）の化合物：
JPEG
2025094953000002.jpg
36
157
またはその医薬として許容可能な塩が提供される（ただしこの式において：R
1
は、水素、C
1-40
アルキル、C
2-40
アルケニル、C
2-40
アルキニル、-W、-(L-Y)
p
-Z、または-C(O)R
1a
であり、その中のそれぞれのアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、場合により、C
1-20
アルコキシ、ヒドロキシル、または-NR
1b
R
1c
で置換されており；Wは、C
3-12
シクロアルキル、C
6-12
アリール、またはそれぞれが独立にN、O、またはSである1～4個のヘテロ原子を持つ5～12員のヘテロアリールであり、その中のそれぞれのシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、場合により、C
1-40
アルキル、C
2-40
アルケニル、またはC
2-40
アルキニルで置換されており；それぞれのLは、独立に、不在、C
1-20
アルキレン、C
2-20
アルケニレン、またはC
2-20
アルキニレンであり；それぞれのYは、独立に、不在、-O-、-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHSO
2
-、-OC(O)-、-OC(O)NH-、-C(O)-、または-SO
2
-であり；Zは、蛍光体、光増感剤、ポルフィリン、化学療法薬、ステロール、C
3-12
シクロアルキル、それぞれが独立にN、O、またはSである1～4個のヘテロ原子を持つ3～12員のヘテロシクロアルキル、C
6-12
アリール、それぞれが独立にN、O、またはSである1～4個のヘテロ原子を持つ5～12員のヘテロアリール、-OH、または-NH
2
であり；R
1a
は、C
1-40
アルキル、C
2-40
アルケニル、またはC
2-40
アルキニルであり、その中のそれぞれのアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、場合により、C
1-40
アルコキシ、ヒドロキシル、または-NR
1b
R
1c
で置換されており；R
1b
は、水素、C
1-40
アルキル、C
2-40
アルケニル、またはC
2-40
アルキニルであり；R
1c
は、水素、C
1-40
アルキル、C
2-40
アルケニル、C
2-40
アルキニル、または-L-Wであり；R
2a
、R
2b
、R
3a
、およびR
3b
は、それぞれ独立に、水素、C
1-40
アルキル、C
2-40
アルケニル、C
2-40
アルキニル、C
1-40
アルコキシ、ハロゲン、-CN、または-NO
2
であり；R
2a
、R
2b
、R
【０００８】
別の一実施態様では、本発明により、内側と外側を持つナノ担体として、本発明の複数の化合物、またはその医薬として許容可能な塩を含み、疎水性ポケットがこのナノ担体の内側に形成されるとともに、親水性基がこのナノ担体の外側に自己集合するようにそれぞれの化合物が水性溶媒の中で自己集合してこのナノ担体を形成するナノ担体が提供される。
【０００９】
別の一実施態様では、本発明により、疾患を治療する方法として、それを必要とする対象に、治療に有効な量の本発明のナノ担体を投与することを含む方法が提供される。
【００１０】
別の一実施態様では、本発明により、イメージングの方法として、画像を撮影される対象に、本発明のナノ担体の有効な量を投与することを含む方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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