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公開番号2025094220
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-24
出願番号2025050667,2022502881
出願日2025-03-25,2020-07-14
発明の名称癌ワクチン組成物並びに癌の予防及び/又は治療のために同癌ワクチン組成物を使用する方法
出願人デイナファーバーキャンサーインスティチュート,インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 39/00 20060101AFI20250617BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】癌ワクチン組成物並びに癌の予防及び/又は治療のために同癌ワクチン組成物を使用する方法の提供。
【解決手段】本発明は、TGFβ-Smad/p63シグナル伝達経路が活性化されたPTEN及びp53欠損癌細胞を含む癌ワクチン組成物並びに癌の予防及び/又は治療のために同癌ワクチン組成物を使用する方法に部分的に基づく。1つの態様では癌細胞を含む癌ワクチンであって、前記癌細胞が(1)PTEN欠損であり、(2)p53欠損であり、及び(3)TGFβ-Smad/p63シグナル伝達経路を活性化するように改変されている、癌ワクチンが本明細書において提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月１９日に出願された米国特許仮出願第６２／８７６４１６号に対する優先権の利益を主張するものであり、前記出願の全内容が参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 6,300 文字）【０００２】
権利に関する声明
本発明は、米国国立衛生研究所助成金番号Ｐ５０ＣＡ１６８５０４、ＣＡ２３３８１０、ＣＡ１８７９１８、及びＲ３５ＣＡ２１００５７の国庫補助により行われた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）は胚発生、細胞代謝、腫瘍増殖、及び免疫系の恒常性の制御に重要な役割を果たす多能性サイトカインである（Ｄａｖｉｄ及びＭａｓｓａｇｕｅ著、（２０１８年）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．誌、第１９巻：４１９～４３５頁）。ＴＧＦβは細胞膜上に位置するその受容体に結合するとＳｍａｄに依存的又はＳｍａｄに非依存的であり得る様式でその下流遺伝子の発現を制御する。ＴＧＦβはステージ及び細胞背景依存的に癌の発生と進行を制御する（Ｍｏｒｉｋａｗａら著、（２０１６年）ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｂｉｏｌ．誌、第８巻：ａ０２１８７３頁、Ｐｒｕｎｉｅｒら著、（２０１９年）ＴｒｅｎｄｓＣａｎｃｅｒ誌、第５巻：６６～７８頁、Ｓｅｏａｎｅ及びＧｏｍｉｓ著、（２０１７年）ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｂｉｏｌ．誌、第９巻：ａ０２２２７７頁）。ＴＧＦβは前悪性細胞において細胞増殖の停止とアポトーシスを誘導することにより腫瘍形成を抑制する。ＴＧＦβシグナル伝達経路の抑制は様々なマウスモデルにおいて腫瘍形成を促進する（Ｃａｍｍａｒｅｒｉら著、（２０１６年）Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．誌、第７巻：１２４９３頁、Ｙｕら著、（２０１４年）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ誌、第３３巻：１５３８～１５４７頁、Ｃｏｈｅｎら著、（２００９年）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．誌、第６９巻：３４１５～３４２４頁）。ＴＧＦβシグナル伝達経路の機能喪失変異も様々なヒト癌で共通して見られる（Ｌｅｖｙ及びＨｉｌｌ著、（２００６年）ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖ．誌、第１７巻：４１～５８頁）。しかしながら、後期の癌ではＴＧＦβは腫瘍転移と薬物耐性を促進する。一方では癌原性変異の蓄積のために癌細胞自身がＴＧＦβによって誘導される増殖停止とアポトーシスを克服する。ＴＧＦβはその癌細胞において上皮間葉転換（ＥＭＴ）を誘導し、その癌細胞の幹細胞性を増強し、血管形成を増加させ、薬物耐性を促進する（Ａｈｍａｄｉら著、（２０１８年）Ｊ．ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ．誌、第２３４巻：１２１７３～１２１８７頁）。他方でＴＧＦβはＣＤ４＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）分化、骨髄細胞由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）分化、及びＭ２マクロファージ分化を促進し、それによって宿主の抗腫瘍免疫を抑制し、このことが癌の増殖と転移を支援する（Ｄａｈｍａｎｉ及びＤｅｌｉｓｌｅ著、（２０１８年）Ｃａｎｃｅｒｓ誌（バーゼル）、第１０巻：１９４頁）。
ＴＧＦβシグナル伝達経路は腫瘍抑制因子としても癌促進因子としても作用し得るため、ＴＧＦβシグナル伝達経路を所望の治療目的のために利用する能力が重要な議題となっている。したがって、癌におけるＴＧＦβシグナル伝達経路の役割のより深い理解に基づいて抗癌療法を特定することが当技術分野で大いに必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Ｄａｖｉｄ及びＭａｓｓａｇｕｅ著、（２０１８年）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．誌、第１９巻：４１９～４３５頁
Ｍｏｒｉｋａｗａら著、（２０１６年）ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｂｉｏｌ．誌、第８巻：ａ０２１８７３頁
Ｐｒｕｎｉｅｒら著、（２０１９年）ＴｒｅｎｄｓＣａｎｃｅｒ誌、第５巻：６６～７８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、（例えば、少なくとも１種類のＴＧＦβスーパーファミリータンパク質で処理されて）活性化されたＴＧＦβ－Ｓｍａｄ／ｐ６３シグナル伝達を有しているＰＴＥＮ及びｐ５３欠損腫瘍細胞は免疫が正常な宿主の中ではＴ細胞依存的に腫瘍形成に失敗するという発見に少なくとも部分的に基づいている。これらの腫瘍細胞の投与によって宿主は再発性腫瘍病変及び転移性腫瘍病変から防護されることにもなる。これらの腫瘍細胞を用いて生成されるこの癌ワクチンは、広範囲の免疫応答を誘発することにより腫瘍特異的抗原の提示の欠如、腫瘍の不均一性、及び少ない免疫細胞浸潤といったこの分野の頑強な妨害物を克服することが有利である。これらの作用には、免疫応答を促進し、究極的には細胞傷害性Ｔ細胞の活性化と免疫記憶を促進する複数の経路の発現を制御するＳｍａｄ／ｐ６３転写複合体の腫瘍細胞内での活性化が少なくとも部分的に介在することが示された。
【０００６】
１つの態様では癌細胞を含む癌ワクチンであって、前記癌細胞が（１）ＰＴＥＮ欠損であり、（２）ｐ５３欠損であり、及び（３）ＴＧＦβ－Ｓｍａｄ／ｐ６３シグナル伝達経路を活性化するように改変されている、癌ワクチンが本明細書において提供される。
【０００７】
別の態様では対象において癌の発生を防止する、癌の発症を遅らせる、癌の再発を防止する、及び／又は癌を治療する方法であって、（１）ＰＴＥＮ欠損であり、（２）ｐ５３欠損であり、及び（３）ＴＧＦβ－Ｓｍａｄ／ｐ６３シグナル伝達経路を活性化するように改変されている癌細胞を含む癌ワクチンの治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法が本明細書において提供され、場合によっては前記対象は癌を患っている。１つの実施形態では前記癌細胞は前記癌ワクチンで治療される前記癌と同じ種類である癌に由来する。別の実施形態では前記癌細胞は前記癌ワクチンで治療される前記癌とは異なる種類である癌に由来する。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンで治療される前記癌はＰＴＥＮ、ｐ５３、及び／又はｐ１１０の喪失を特徴とし、場合によっては前記癌がＭｙｃをさらに発現する。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンで治療される前記癌は機能するＰＴＥＮ及び／又はｐ５３を有し、場合によっては前記癌がＫｒａｓ活性化変異Ｇ１２Ｄを有する。別の実施形態では前記癌ワクチンは前記対象にとって同種同系性又は異種性である。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンは前記対象にとって自家性、適合同種異系性、不適合同種異系性、又は類遺伝子性である。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンで治療される前記癌は乳癌、卵巣癌、又は脳癌からなる群より選択され、例えば乳房腫瘍、卵巣腫瘍、又は脳腫瘍である。
【０００８】
本明細書に記載される本発明のいずれかの態様に対して適用可能である多数の実施形態がさらに提供される。例えば、１つの実施形態ではＴＧＦβ－Ｓｍａｄ／ｐ６３シグナル伝達経路は、前記癌細胞を少なくとも１種類のＴＧＦβスーパーファミリータンパク質と接触させることにより活性化される。別の実施形態では前記少なくとも１種類のＴＧＦβスーパーファミリータンパク質はＬＡＰ、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＴＧＦβ５、アクチビンＡ、アクチビンＡＢ、アクチビンＡＣ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、Ｃ１７ＯＲＦ９９、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＨＢＢ、インヒビン、インヒビンＡ、インヒビンＢ、ＢＭＰ－１／ＰＣＰ、ＢＭＰ－２、ＢＭＰ－２／ＢＭＰ－６ヘテロ二量体、ＢＭＰ－２／ＢＭＰ－７ヘテロ二量体、ＢＭＰ－２ａ、ＢＭＰ－３、ＢＭＰ－３ｂ／ＧＤＦ－１０、ＢＭＰ－４、ＢＭＰ－４／ＢＭＰ－７ヘテロ二量体、ＢＭＰ－５、ＢＭＰ－６、ＢＭＰ－７、ＢＭＰ－８、ＢＭＰ－８ａ、ＢＭＰ－８ｂ、ＢＭＰ－９、ＢＭＰ－１０、ＢＭＰ－１５／ＧＤＦ－９Ｂ、デカペンタプレジック／ＤＰＰ、アルテミン、ＧＤＮＦ、ニュールツリン、パーセフィン、レフティＡ、レフティＢ、ＭＩＳ／ＡＭＨ、ノーダル、及びＳＣＵＢＥ３からなる群より選択される。さらに別の実施形態では前記少なくとも１種類のＴＧＦβスーパーファミリータンパク質はＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、及びＴＧＦβ３からなる群より選択される。さらに別の実施形態では前記癌細胞は前記ＴＧＦβスーパーファミリータンパク質とインビトロ、インビボ、及び／又はエクスビボで接触させられる。例えば、前記癌細胞は前記ＴＧＦβスーパーファミリータンパク質とインビトロ又はエクスビボで接触させられてよい。別の実施形態では前記癌細胞が対象に投与され、前記癌細胞とインビボで接触させるために前記ＴＧＦβスーパーファミリータンパク質が前記対象に投与される。さらに別の実施形態では前記ＴＧＦβスーパーファミリータンパク質は前記癌細胞の投与の前、投与の後、又は投与と同時に投与される。さらに別の実施形態ではＴＧＦβ－Ｓｍａｄ／ｐ６３シグナル伝達経路は、前記癌細胞中の表１に記載される少なくとも１種類のバイオマーカーのコピー数、量、及び／若しくは活性を増加させること並びに／又は表２に記載される少なくとも１種類のバイオマーカーのコピー数、量、及び／若しくは活性を減少させることによって活性化される。例えば、表１に記載される少なくとも１種類のバイオマーカーのコピー数、量、及び／又は活性は、前記癌細胞を表１に記載される少なくとも１種類のバイオマーカー若しくはその断片をコードする核酸分子、表１に記載される少なくとも１種類のバイオマーカー若しくはその断片のポリペプチド、又は表１に記載される少なくとも１種類のバイオマーカーに結合する小分子と接触させることにより増加し得る。別の実施形態ではＴＧＦβ－Ｓｍａｄ／ｐ６３シグナル伝達経路は、Ｓｍａｄ２の核内局在を増加させることにより活性化される。さらに別の実施形態ではＴＧＦβ－Ｓｍａｄ／ｐ６３シグナル伝達経路は、前記癌細胞の核内でのｐ６３とＳｍａｄ２の結合を増加させることにより活性化される。さらに別の実施形態では表２に記載される少なくとも１種類のバイオマーカーのコピー数、量、及び／又は活性は、前記癌細胞を小分子阻害剤、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド阻害剤若しくはペプチド模倣物阻害剤、アプタマー、抗体、及び／又は細胞内抗体と接触させることにより減少する。
【０００９】
さらに別の実施形態では前記癌細胞は固形癌又は血液癌に由来する。別の実施形態では前記癌細胞は癌細胞株に由来する。さらに別の実施形態では前記癌細胞は原発癌細胞に由来する。さらに別の実施形態では前記癌細胞は乳癌細胞である。別の実施形態では前記癌細胞はトリプル陰性乳癌（ＴＮＢＣ）に由来する。
【００１０】
さらに別の実施形態ではＴＧＦβ－Ｓｍａｄ／ｐ６３シグナル伝達経路の活性化は前記癌細胞において上皮間葉転換（ＥＭＴ）を誘導する。さらに別の実施形態ではＴＧＦβ－Ｓｍａｄ／ｐ６３シグナル伝達経路の活性化は前記癌細胞におけるＩＣＯＳＬ、ＰＹＣＡＲＤ、ＳＦＮ、ＰＥＲＰ、ＲＩＰＫ３、ＣＡＳＰ９、及び／又はＳＥＳＮ１の発現レベルを上昇させる。別の実施形態ではＴＧＦβ－Ｓｍａｄ／ｐ６３シグナル伝達経路の活性化は前記癌細胞におけるＫＳＲ１、ＫＳＲ１、ＥＩＦ４ＥＢＰ１、ＩＴＧＡ５、ＥＭＩＬＩＮ１、ＣＤ２００、及び／又はＣＳＦ１の発現レベルを低下させる。さらに別の実施形態では前記癌細胞は、インビトロで共培養された樹状細胞（ＤＣ）を活性化することが可能である。さらに別の実施形態では前記癌細胞はインビトロで前記共培養された樹状細胞においてＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１０３、ＣＤ８、ＨＬＡ－ＤＲ、ＭＨＣ－ＩＩ、及び／又はＩＬ１－βを上方制御することが可能である。別の実施形態では前記癌細胞は、インビトロでＤＣの存在下において共培養されたＴ細胞を活性化することが可能である。さらに別の実施形態では前記癌細胞は、インビトロでＤＣの存在下で前記共培養されたＴ細胞によってＴＮＦα及び／又はＩＦＮγの分泌を増加させることが可能である。さらに別の実施形態では前記癌細胞が免疫正常対象において腫瘍を形成しない。別の実施形態では前記癌ワクチンは細胞傷害性Ｔ細胞介在抗腫瘍免疫を引き起こす。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンは血液中及び／又は腫瘍微小環境中においてＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させる。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンは血液中及び／又は腫瘍微小環境中においてＴＮＦα及びＩＮＦγ分泌性のＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞を増加させる。別の実施形態では前記癌ワクチンは腫瘍組織におけるＩｃｏｓ、Ｋｌｒｃ１、Ｉｌ２ｒｂ、Ｐｉｋ３ｃｄ、Ｈ２－Ｄ１、Ｃｃｌ８、Ｉｆｎｇ、Ｉｃｏｓｌ、Ｉｌ２ｒａ、Ｃｘｃｒ３、Ｃｃｒ７、Ｃｘｃｌ１０、Ｃｄ７４、Ｈ２－Ａｂ１、Ｈｓｐａ１ｂ、Ｃｄ４５、Ｌｉｆｒ、及び／又はＴｎｆの発現を上昇させる。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンは腫瘍浸潤樹状細胞の量を増加させる。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンは腫瘍関連ＤＣにおいてＣＤ８０、ＣＤ１０３、及び／又はＭＨＣ－ＩＩを上方制御する。別の実施形態では前記癌ワクチンは癌中の増殖細胞の数を減少させ、且つ／又は癌細胞を含む腫瘍の体積若しくはサイズを減少させる。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンは最初の免疫部位において癌中の増殖細胞の数を減少させ、且つ／又は癌細胞を含む腫瘍の体積若しくはサイズを減少させる。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンは前記免疫部位に対して遠位にある組織において癌中の増殖細胞の数を減少させ、且つ／又は癌細胞を含む腫瘍の体積若しくはサイズを減少させる。別の実施形態では前記癌ワクチンは腫瘍特異的メモリーＴ細胞応答を誘導する。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンは脾臓及び／又はリンパ節におけるＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞（Ｔ
ＣＭ
）及び／又はＣＤ４＋エフェクターメモリーＴ細胞（Ｔ
ＥＭ
）のパーセンテージを増加させる。さらに別の実施形態では癌ワクチンは脾臓ＣＤ８＋Ｔ
ＣＭ
細胞のパーセンテージを増加させる。別の実施形態では癌ワクチンは脾臓及び／又はリンパ節におけるＣＤ８＋Ｔ
ＥＭ
細胞のパーセンテージを増加させる。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンは腫瘍浸潤ＣＤ４＋Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の量を増加させる。さらに別の実施形態では前記癌ワクチンは腫瘍浸潤ＣＤ４＋Ｔ
ＣＭ
細胞及び／又はＣＤ４＋Ｔ
ＥＭ
細胞の量を増加させる。別の実施形態では前記癌ワクチンは腫瘍浸潤ＣＤ８＋Ｔ
ＣＭ
細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ
ＥＭ
細胞の量を増加させる。さらに別の実施形態では前記癌細胞は複製しない。さらに別の実施形態では前記癌細胞は放射線照射のために複製しない。別の実施形態では前記放射線照射は亜致死線量である。
（【００１１】以降は省略されています）

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