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公開番号2025094072
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-24
出願番号2025043053,2022537438
出願日2025-03-18,2020-12-17
発明の名称B型肝炎ウイルス感染を処置するためのCOPS3阻害剤の使用
出願人エフ. ホフマン-ラロシュアーゲー,F. HOFFMANN-LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250617BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】HBV感染、特に慢性HBV感染の処置に使用するためのCOPS3阻害剤を提供する。
【解決手段】HBV cccDNA等のcccDNA(共有結合閉環状DNA)を不安定化するためのCOPS3阻害剤の使用を提供する。また、COPS3に相補的であり、COPS3 mRNAのレベルを低下させることができる核酸分子を提供する。医薬組成物及びHBV感染の処置におけるその使用も含まれる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の処置に使用するためのＣＯＰＳ３（ＣＯＰ９シグナロソームサブユニット３）阻害剤。
続きを表示（約 990 文字）【請求項２】
前記ＨＢＶ感染が、慢性感染である、請求項１に記載の使用のためのＣＯＰＳ３阻害剤。
【請求項３】
前記ＣＯＰＳ３阻害剤が、ＨＢＶ感染細胞においてｃｃｃＤＮＡ（共有結合閉環状ＤＮＡ）の量を減少させることができる、請求項１又は２に記載の使用のためのＣＯＰＳ３阻害剤。
【請求項４】
前記阻害剤が、哺乳動物のＣＯＰＳ３標的核酸、特にヒトＣＯＰＳ３標的配列に対して少なくとも９５％相補的である、例えば完全に相補的である、少なくとも１２ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む１２～６０ヌクレオチド長の核酸分子であり、ＣＯＰＳ３ｍＲＮＡの発現を低下させることができる、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のためのＣＯＰＳ３阻害剤。
【請求項５】
前記阻害剤が、一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ及びｓｈＲＮＡからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のためのＣＯＰＳ３阻害剤。
【請求項６】
前記哺乳動物ＣＯＰＳ３標的配列が、配列番号１、４、５、６、７、８及び９からなる群の配列から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのＣＯＰＳ３阻害剤。
【請求項７】
前記連続ヌクレオチド配列が、配列番号１及び配列番号２の標的配列に対して少なくとも９８％相補的である、例えば完全に相補的である、請求項４～６のいずれか一項に記載の使用のためのＣＯＰＳ３阻害剤。
【請求項８】
前記ＨＢＶ感染細胞中のｃｃｃＤＮＡの量が少なくとも６０％減少される、請求項３～７のいずれか一項に記載の使用のためのＣＯＰＳ３阻害剤。
【請求項９】
前記ＣＯＰＳ３ｍＲＮＡの量が少なくとも６０％減少される、請求項４～７のいずれか一項に記載の使用のためのＣＯＰＳ３阻害剤。
【請求項１０】
哺乳動物ＣＯＰＳ３標的配列、特にヒトＣＯＰＳ３標的配列に対して９０％相補的である、例えば完全に相補的である、少なくとも１２ヌクレオチドの連続ヌクレオチド配列を含む１２～３０ヌクレオチド長の核酸分子であって、前記核酸分子がＣＯＰＳ３ｍＲＮＡの発現を阻害することができる、核酸分子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染、特に慢性ＨＢＶ感染の処置及び／又は予防に使用するためのＣＯＰＳ３阻害剤に関する。本発明は、特に、ＨＢＶｃｃｃＤＮＡ等のｃｃｃＤＮＡを不安定化するためのＣＯＰＳ３阻害剤の使用に関する。本発明はまた、ＣＯＰＳ３に相補的であり、ＣＯＰＳ３の発現を低下させることができる核酸分子、例えばｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ及びアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに関する。本発明はまた、医薬組成物、並びにＨＢＶ感染の処置及び／又は予防におけるその使用も含む。
続きを表示（約 3,000 文字）【背景技術】
【０００２】
Ｂ型肝炎は、逆転写を介して複製する小型肝臓指向性ウイルスであるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に起因する感染性疾患である。慢性ＨＢＶ感染は、肝硬変及び肝細胞癌のような重篤な肝疾患に対する重要な因子である。慢性ＨＢＶ感染に対する現在の処置は、多機能逆転写酵素であるウイルスポリメラーゼを標的とする、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テノホビル・ジソプロキシル、及びテノホビル・アラフェナミド等のペグ化１型インターフェロン又はヌクレオシ（チ）ド類似体の投与に基づいている。処置の成功は、通常、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の消失として測定される。しかしながら、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡは感染後も体内に残存するため、完全なＨＢｓＡｇクリアランスが達成されることは稀である。ＨＢＶの持続は、核内で安定に維持されているＨＢＶゲノムのエピソーム型によって媒介される。このエピソーム型は「共有結合閉環状ＤＮＡ」（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙｃｌｏｓｅｄｃｉｒｃｕｌａｒＤＮＡ：ｃｃｃＤＮＡ）と呼ばれる。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルス複製中間体であるプレゲノムＲＮＡ（ｐｒｅｇｅｎｏｍｉｃＲＮＡ：ｐｇＲＮＡ）を含む、全てのＨＢＶ転写物の鋳型として役立つ。ｃｃｃＤＮＡのいくつかのコピーの存在は、末期のＨＢＶ感染を再開するのに充分であろう。ＨＢＶに対する現在の処置はｃｃｃＤＮＡを標的としない。しかしながら、慢性ＨＢＶ感染の治癒には、ｃｃｃＤＮＡの排除が必要であろう（Ｎａｓｓａｌ，Ｇｕｔ．２０１５Ｄｅｃ；６４（１２）：１９７２－８４．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｇｕｔｊｎｌ－２０１５－３０９８０９によって概説される）。
【０００３】
ＣＯＰ９（構成的光形態形成
９
）シグナロソームは、イソペプチダーゼ活性を有するタンパク質複合体である。これは、Ｃｕｌｌｉｎ－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼのカリンサブユニットからのＮＥＤＤ８タンパク質の加水分解を触媒し、Ｃｕｌｌｉｎ－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼの脱アセチル化を担う。さらに、脱アセチル化カリン－ＲＩＮＧ複合体に結合することができ、それによって複合体を不活性化形態で保持することができる。したがって、ＣＯＰ９シグナロソームは、Ｃｕｌｌｉｎ－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼの不活性化因子として機能する。哺乳動物では、シグナル伝達、タンパク質安定性、タンパク質リン酸化、細胞周期調節及びアポトーシス等の様々な過程にシグナロソームが関与している。ＣＯＰシグナル伝達体は、全ての真核生物に見られる。ヒトでは、ＣＯＰ９シグナロソームは、８つのサブユニットを含み、約３５０ｋＤａのサイズを有する。全てのサブユニットは、シグナロソームの完全な機能に必須であると思われる。（Ｌｉｎｇａｒａｊｕｅｔａｌ．（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ．５１２（７５１３）：１６１－５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１３５６６．ＰＭＩＤ２５０４３０１１）．
【０００４】
ＣＯＰＳ３（
ＣＯＰ
９シグナロソームサブユニット
３
）は、シグナロソームの第３のサブユニットであり、複合体の完全性を維持する。これは、横紋筋特異的β１Ｄインテグリン尾部に結合することが示されており、その細胞内局在は、分化した骨格筋細胞において変化する。ＣＯＰＳ３の他の名称は、ＪＡＢ１含有シグナロソームサブユニット３、シグ
ナロソームサブユニット３、ＣＳＮ３及びＳＧＮ３である。
【０００５】
様々な刊行物は、ＲＮＡｉベースの技術を使用した標的細胞におけるＣＯＰＳ３のダウンレギュレーションを記載しており、これらの刊行物のいくつかを以下に引用する。
【０００６】
Ｂａｅｔａｌ．は、Ｃ２Ｃ１２細胞におけるＣＯＰＳ３のダウンレギュレーションのためのｓｈＲＮＡの使用を記載している。ＣＯＰＳ３のダウンレギュレーションは、いくつかのＣＯＰ９サブユニットの不安定化並びに核ＮＦ－κＢ局在化の増加及び成長速度の低下を伴った（Ｂａｅｔａｌ．，ＢＭＣＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ．２０１７Ｊｕｎ１７；１８（１）：４７．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４０３６０－０１７－０１５４－５）。
【０００７】
Ｋｉｍｅｔａｌ．は、卵母細胞におけるＣＯＰ９シグナロソームの各サブユニットのｓｉＲＮＡ媒介ノックダウンの効果を調べた。ＣＯＰＳ３ノックダウンは、分裂Ｉ停止、成熟促進因子（ＭＰＦ）活性の破壊、及び後期促進複合体／シクロスポリン（ＡＰＣ／Ｃ）基質の分解の減少をもたらす（Ｋｉｍｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１１；６（１０）：ｅ２５８７０．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２５８７０）。
【０００８】
Ｙｏｎｅｄａ－Ｋａｔｏｅｔａｌ．は、骨髄性白血病因子１（Ｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａｆａｃｔｏｒ１）がＣＯＰ９シグナロソームサブユニット３を介してＣＯＰ１を抑制することによりｐ５３を制御することを示した。具体的には、ｓｉＲＮＡによるＣＯＰＳ３タンパク質レベルの低下は、ＭＬＦ１誘導性Ｇ１停止を抑止し、遺伝毒性ストレスによるｐ５３の活性化を損なわせた（Ｙｏｎｅｄａ－Ｋａｔｏｅｔａｌ．，ＴｈｅＥＭＢＯＪｏｕｒｎａｌ（２００５）２４，１７３９－１７４９．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｅｍｂｏｊ．７６００６５６）。
【０００９】
ＣＯＰＳ３は、癌において更に役割を果たす。例えば、Ｐａｎｇｅｔａｌ．は、ｓｈＲＮＡによるＣＯＰＳ３のノックダウンがヌードマウスにおける肺癌腫瘍成長を阻害することを示した。（Ｐａｎｇｅｔａｌ．，ＪＣａｎｃｅｒ．２０１７Ａｐｒ９；８（７）：１１２９－１１３６．ｄｏｉ：１０．７１５０／ｊｃａ．１６２０１）．同様に、Ｙａｎｅｔａｌ．は、ｓｉＲＮＡ媒介性のＣＯＰＳ３遺伝子サイレンシングがＨＯＳ細胞の増殖及び遊走を減少させ、転移に関連し得ることを実証した（Ｙａｎｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ（２０１１）１８，４５０－４５６）。Ｙｕｅｔａｌ．は、肝細胞癌細胞株（ＳＭＭＣ－７７２１及びＨｅｐ３Ｂ）におけるｓｈＲＮＡを使用したＣＯＰＳ３発現のノックダウンが、異種移植マウスにおいてｉｎｖｉｔｒｏ増殖阻害並びにｉｎｖｉｖｏ腫瘍重量減少を示すことを示した（Ｙｕ
ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌ（２０１２）６９：１１７３－１１８０，ＤＯＩ１０．１００７／ｓ００２８０－０１１－１８１０－ｘ）。
【００１０】
本発明者らの知る限りでは、ＣＯＰＳ３は、ｃｃｃＤＮＡの安定性及び維持に関してｃｃｃＤＮＡ依存性因子として同定されたことはなく、ＣＯＰＳ３を阻害する分子がＨＢＶ感染処置のためのｃｃｃＤＮＡ不安定化剤として示唆されたこともない。
発明の目的
（【００１１】以降は省略されています）

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