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公開番号2025083400
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-30
出願番号2025035657,2021576041
出願日2025-03-06,2020-06-17
発明の名称癌およびその他の疾患の処置のためのα3β1インテグリンの標的化
出願人ボードオブリージェンツ,ザユニバーシティオブテキサスシステム,BOARD OF REGENTS,THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM
代理人個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250523BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】癌およびその他の疾患の処置のためのα3β1インテグリンの標的化の提供。
【解決手段】本明細書で提供されるのは、一部の態様において、α3β1インテグリンとα1ホモ三量体I型コラーゲンとの間の相互作用を標的とする抗体、キメラ抗原受容体、またはRNA干渉分子などの薬剤である。一つの態様は、α3β1インテグリンとα1ホモ三量体I型コラーゲンとの間の相互作用を妨害する有効量の薬剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌および類線維腫を処置する方法に関する。この方法は、有効量の化学療法または免疫療法を前記患者に投与することをさらに含み得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１９年６月２１日付で出願された米国仮特許出願第６２／８６４，６１１号に基づく利益を主張し、その内容は参照によりその全文が本明細書に明示的に組み込まれる。
背景
１．分野
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
本発明の態様は、一般に医学の分野に関する。特定の態様は、ホモ三量体Ｉ型コラーゲンとα３β１インテグリンの相互作用を妨害することによって癌を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２．背景
線維性コラーゲンであるＩ型コラーゲン（ｃｏｌ１）は、人体に最も大量に存在するタンパク質であり、骨、腱および皮膚に最も大量に存在する。ｃｏｌ１の基本的な機能単位は、２本のａ１鎖と１本のａ２鎖で構成されるヘテロ三量体であり、これらが一緒になって三重らせん構造を形成する。各ａ鎖ポリペプチドはサイトゾルで合成され、他の２つのａ鎖と結合して、Ｎ末端およびＣ末端のプロペプチドをもつ三重らせんＩ型プロコラーゲンを生成する。続いて、プロコラーゲン分子は細胞外間隙に分泌され、そこでＮ末端およびＣ末端のプロペプチドがプロペプチダーゼによって切断され、Ｃｏｌ１の基本的な機能単位が生成される。Ｃｏｌ１三重らせん棒状分子は互いに相互作用してフィブリルを形成し、さらに架橋を受けて大きな線維の束を形成する。
【０００４】
胚発生の間、多くの器官はｃｏｌ１を発現して、細胞の遊走、分化、および構造的区画化を促進すると思われるが、ｃｏｌ１は成体の組織実質および器官にはほとんど存在しない（Ｈａｙ、１９８１）。Ｃｏｌ１ａ１遺伝子の全身的欠失（Ｉ型コラーゲンの完全な欠如をもたらす）は、胚性致死を引き起こす（Ｌｏｈｌｅｒら、１９８４）。臓器の線維症および癌などの病原性の症状では、Ｃｏｌ１は罹患組織にしっかりと蓄積する（Ａｐｔｅら、２０１２；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、２００４；Ｂａｃｈｅｍら、２００５；Ｆｕｊｉｔａら、２００９；Ｈａｂｅｒら、１９９９）。腫瘍組織に関連するＣｏｌ１は、癌細胞の周囲に生物物理学的に「堅い」環境を生成して、伝導性の線維の「トラック」を介する細胞遊走を促進し、異常な細胞相互作用を促進して癌細胞の増殖および生存を誘導することが知られている（Ａｐｔｅら、２０１２；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、２００４；Ｂａｃｈｅｍら、２００５；Ｅｇｅｂｌａｄら、２０１０；Ｆｕｊｉｔａら、２００９；Ｈａｂｅｒら、１９９９；Ｌｅｖｅｎｔａｌら、２００９）。この点において、Ｃｏｌ１は、膵臓癌に関連する腫瘍間質／微小環境の主要な成分である（Ｍｏｌｌｅｎｈａｕｅｒら、１９８７）。ＰＤＡＣに関連するａＳＭＡ
＋
筋線維芽細胞（ＭＦ）は、Ｃｏｌ１の産生に大きく寄与すると推測されており、癌細胞への薬物送達を妨げると提唱されている（Ａｐｔｅら、２０１２；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、２００４；Ｂａｃｈｅｍら、２００５；Ｅｇｅｂｌａｄら、２０１０；Ｆｕｊｉｔａら、２００９；Ｈａｂｅｒら、１９９９；Ｌｅｖｅｎｔａｌら、２００９；Ｐｒｏｖｅｎｚａｎｏら、２０１２）。最近の研究は、ＰＤＡＣの間質線維芽細胞が状況に依存した機能を示し、腫瘍の促進および抑制に影響を与える可能性があることを示唆している（Ｂｉｆｆｉら、２０１９；Ｋａｌｌｕｒｉ，２０１６；Ｌａｋｌａｉら、２０１６；Ｌｅｅら、２０１４；ＭｕｅｌｌｅｒａｎｄＦｕｓｅｎｉｇ，２００４；Ｎｅｅｓｓｅら、２０１５；Ｏｈｌｕｎｄら、２０１４；Ｏｈｌｕｎｄら、２０１７；Ｏｌｉｖｅら、２００９；Ｏｚｄｅｍｉｒら、２０１４；Ｐｒｏｖｅｎｚａｎｏら、２０１２；Ｒｈｉｍら、２０１４；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、２００６）。この点において、活性化星状細胞／筋線維芽細胞が産生するＩ型コラーゲンの、ＰＤＡＣの開始および進行における正確な機能は依然として不明である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
一部の実施形態では、本明細書において提供されるのは、α３β１インテグリンに結合する抗体または抗体フラグメントを含む組成物である。一部の態様では、抗体または抗体フラグメントは、上皮細胞でα３β１インテグリンに結合する。一部の態様では、抗体または抗体フラグメントは、線維芽細胞でα３β１インテグリンに結合する。一部の態様では、抗体または抗体フラグメントは、α３β１インテグリンとα１ホモ三量体Ｉ型コラーゲンとの間の相互作用を妨害する。一部の態様では、抗体または抗体フラグメントは、α３β１インテグリンによって生存促進性シグナル伝達を阻害する。
【０００６】
一部の態様では、抗体はキメラ抗体であるか、または二重特異性抗体である。一部の態様では、抗体はキメラ抗体であり、キメラ抗体はヒト化抗体である。一部の態様では、二重特異性抗体は、α３β１インテグリンとＣＤ３の両方に結合する。一部の態様では、抗体または抗体フラグメントは、細胞傷害性薬剤に結合している。一部の態様では、抗体または抗体フラグメントは、診断薬に結合している。
【０００７】
一部の実施形態では、本明細書において提供されるのは、本実施形態のいずれか１つの抗体または抗体フラグメントをコードするハイブリドーマまたは操作された細胞である。一部の実施形態では、本明細書において提供されるのは、本実施形態のいずれか１つの抗体または抗体フラグメントを含む医薬製剤である。
【０００８】
一部の実施形態では、本明細書において提供されるのは、処置を必要とする患者を処置する方法であって、方法は、有効量のα３β１インテグリン特異的抗体または抗体フラグメントを投与することを含む方法である。一部の態様では、抗体または抗体フラグメントは、上皮細胞でα３β１インテグリンに結合する。一部の態様では、抗体または抗体フラグメントは、線維芽細胞でα３β１インテグリンに結合する。一部の態様では、抗体または抗体フラグメントは、α３β１インテグリンとα１ホモ三量体Ｉ型コラーゲンとの間の相互作用を妨害する。一部の態様では、抗体または抗体フラグメントは、α３β１インテグリンによって生存促進性シグナル伝達を阻害する。一部の態様では、α３β１インテグリン特異的抗体または抗体フラグメントは、本実施形態のいずれか１つの抗体または抗体フラグメントである。
【０００９】
一部の態様では、患者は、癌、類線維種、組織傷害、ケロイド、臓器線維症、クローン病、狭窄、大腸炎、乾癬、または結合組織障害を有する。一部の態様では、患者は、組織傷害修復または組織再生を必要とする。一部の態様では、結合組織障害は、コラーゲンを含む結合組織障害である。一部の態様では、コラーゲンを含む結合組織障害は、１型コラーゲンを含む結合組織障害である。
【００１０】
特定の態様では、患者は癌を有する。一部の態様では、癌患者は、対照患者と比較して高レベルのα１ホモ三量体Ｉ型コラーゲンを発現すると判断された。一部の態様では、癌は膵臓癌である。一部の態様では、方法は、膵臓癌の転移を阻害する方法としてさらに定義される。一部の態様では、方法は、膵臓癌の増殖を阻害する方法としてさらに定義される。
（【００１１】以降は省略されています）

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