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公開番号2025066191
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-23
出願番号2022006559
出願日2022-01-19
発明の名称抗真菌薬点眼剤
出願人日本農薬株式会社,国立大学法人群馬大学
代理人弁理士法人浅村特許事務所
主分類A61K 31/4178 20060101AFI20250416BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約
【課題】ルリコナゾールを有効成分とする抗真菌薬の点眼剤、特に水性点眼剤を提供すること。
【解決手段】 1)ルリコナゾールと、2)ベンジルアルコールと、3)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される1種または2種とを含有する、点眼剤。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
１）ルリコナゾールと、２）ベンジルアルコールと、３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種とを含有する、点眼剤。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
ルリコナゾールの含有量が、点眼剤全体に対して０．０３～０．８ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の点眼剤。
【請求項３】
ベンジルアルコールの含有量が、点眼剤全体に対して１．５～７．０ｗ／ｖ％である、請求項１または２に記載の点眼剤。
【請求項４】
３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種としてポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含み、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの含有量が、点眼剤全体に対して１．０～２５ｗ／ｖ％である、請求項１乃至３いずれか１項に記載の点眼剤。
【請求項５】
３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含み、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量が、点眼剤全体に対して０．５～２５ｗ／ｖ％である、請求項１乃至４いずれか１項に記載の点眼剤。
【請求項６】
ルリコナゾールの含有量が点眼剤全体に対して０．０５～０．５ｗ／ｖ％であり、ベンジルアルコールの含有量が点眼剤全体に対して２．０～５．２ｗ／ｖ％であり、かつポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの含有量が点眼剤全体に対して２．０～２０ｗ／ｖ％であるか、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量が、点眼剤全体に対して１．０～２０ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の点眼剤。
【請求項７】
３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種としてポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含み、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）である、請求項１乃至６いずれか１項に記載の点眼剤。
【請求項８】
３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含み、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である、請求項１乃至７いずれか１項に記載の点眼剤。
【請求項９】
点眼剤が水性点眼剤である、請求項１乃至８いずれか１項に記載の点眼剤。
【請求項１０】
増粘剤、糖類、抗酸化剤、防腐剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、清涼化剤、緩衝剤および安定化剤から選択される１種または２種以上の添加物をさらに含有する請求項１乃至９いずれか１項に記載の点眼剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルリコナゾールを有効成分とする点眼剤に関する。
続きを表示（約 8,000 文字）【背景技術】
【０００２】
ルリコナゾールは皮膚科分野において優れた抗真菌活性を有し、足白癬治療剤（商品名ルリコン）および爪白癬治療剤（商品名ルコナック）が販売されている。ルリコナゾールは、白癬菌（主にトリコフィトン属）以外にもアスペルギルス属、フサリウム属、カンジダ属、スキタリジウム属、マラセチア属などの幅広い真菌に対しても優れた抗真菌活性を示すことが知られている（例えば、特許文献１～５を参照）。しかしながら、皮膚科分野における製剤化の際には、ルリコナゾールの難水溶性や良好な結晶性などの物理化学的性質によって、溶媒、特に水を含む溶媒への可溶化や製剤中での結晶析出が製剤製造上の大きな課題となっており、これら課題を克服するため、各種界面活性剤などの添加剤が検討されている（例えば、特許文献６～１２を参照）。
【０００３】
上記のように、ルリコナゾールは幅広い真菌に対して優れた抗真菌活性を有することから、主にフサリウム属を原因菌とした真菌症が問題となっている眼科分野においても有用な治療剤になると考えられてきたが、ルリコナゾールの難水溶性が原因で水性点眼剤のような水を基剤とした製剤は検討されておらず、また知られてもいなかった。
なお、ルリコナゾールを有効成分として含む液剤であるルリコン液１％は、中鎖脂肪酸トリグリセリドおよびマクロゴール４００（溶解剤）、メチルエチルケトン（溶解補助剤）、リン酸（ｐH調整剤）、ならびに無水エタノール（溶剤）からなり、水は含有されていない。また、ルリコナゾールを有効成分として含む他の液剤であるルコナック爪外用液５％は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ベンジルアルコール、アジピン酸ジイソプロピル、乳酸、ポビドン及び無水エタノールからなる。
したがって、ルリコナゾールを有効成分として含む液剤として、水を含む医薬品は、これまで開発されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
特許第３２７８７３７号公報
国際公開第２００９／０２８４９５号パンフレット
国際公開第２０１３／０４７５３０号パンフレット
国際公開第２０１４／１１５４８７号パンフレット
国際公開第２０１４／１１５４８８号パンフレット
国際公開第２００７／１０２２４１号パンフレット
国際公開第２００７／１０２２４２号パンフレット
国際公開第２００７／１０２２４３号パンフレット
国際公開第２００９／０３１６４２号パンフレット
国際公開第２００９／０３１６４３号パンフレット
国際公開第２００９／０３１６４４号パンフレット
国際公開第２０１０／１１７０８９号パンフレット
国際公開第２０１０／１１７０９１号パンフレット
国際公開第２０１１／０２４６２０号パンフレット
国際公開第２０１１／１５５６４０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
眼科分野の真菌症は、様々な真菌が原因であり、適切な治療薬の選択にあたっては原因菌の特定が必要であるが、原因菌を特定せずに幅広い真菌に対して有効な薬剤を処方できれば迅速な治療が可能になり、その社会的意義は大きい。本発明は、幅広い真菌に対して優れた抗真菌活性を有するルリコナゾールを眼科分野の真菌症治療剤へと適用拡大するため、水溶解度の低いルリコナゾールを、水性点眼剤を包含する、水を基剤とした製剤として製剤化すべく、適切な界面活性剤の組み合わせを見出すことを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を克服すべく鋭意検討を重ねた結果、ベンジルアルコールと特定の界面活性剤との組み合わせがルリコナゾールを溶解し、所望の点眼剤処方になりうることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、
［１］１）ルリコナゾールと、２）ベンジルアルコールと、３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種とを含有する、点眼剤、
［２］ルリコナゾールの含有量が、点眼剤全体に対して０．０３～０．８ｗ／ｖ％である、［１］に記載の点眼剤、
［３］ベンジルアルコールの含有量が、点眼剤全体に対して１．５～７．０ｗ／ｖ％である、［１］または［２］に記載の点眼剤、
［４］３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種としてポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含み、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの含有量が、点眼剤全体に対して１．０～２５ｗ／ｖ％である、［１］乃至［３］いずれかに記載の点眼剤、
［５］３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含み、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量が、点眼剤全体に対して０．５～２５ｗ／ｖ％である、［１］乃至［４］いずれかに記載の点眼剤、
［６］ルリコナゾールの含有量が点眼剤全体に対して０．０５～０．５ｗ／ｖ％であり、ベンジルアルコールの含有量が点眼剤全体に対して２．０～５．２ｗ／ｖ％であり、かつポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの含有量が点眼剤全体に対して２．０～２０ｗ／ｖ％であるか、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量が、点眼剤全体に対して１．０～２０ｗ／ｖ％である、［１］に記載の点眼剤、
［７］３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種としてポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含み、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）である、［１］乃至［６］いずれかに記載の点眼剤、
［８］３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含み、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である、［１］乃至［７］いずれかに記載の点眼剤、
［９］点眼剤が水性点眼剤である、［１］乃至［８］いずれかに記載の点眼剤、
［１０］増粘剤、糖類、抗酸化剤、防腐剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、清涼化剤、緩衝剤および安定化剤から選択される１種または２種以上の添加物をさらに含有する［１］乃至［９］いずれかに記載の点眼剤、
［１１］眼科分野の真菌症治療剤である［１］乃至［１０］いずれかに記載の点眼剤、
［１２］ルリコナゾールをベンジルアルコールに溶解して得られる溶液に、精製水で希釈した、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種を添加し、さらに精製水で希釈することを特徴とする、［１］乃至［１１］いずれかに記載の点眼剤の製造方法、に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、ルリコナゾールを有効成分とし、水を基剤とした抗真菌薬の点眼剤、特に水性点眼剤を提供することができる。本発明の点眼剤は、水を基剤とした剤（例えば水性点眼剤）であるため、油性点眼剤のように有効成分が水をはじきやすく、他の点眼薬の吸収を阻害してしまうという欠点がないばかりでなく、懸濁性点眼剤のように水に溶けにくく吸収されにくいといった欠点がない。そのため本発明の点眼剤は、有効成分であるルリコナゾールの患部への送達を効率的に行うことを可能とするとともに、ルリコナゾールを他の点眼剤と併用することを可能にするといった効果を奏する。
本発明によれば、水溶解度が低いルリコナゾールを有効成分として含む、水を基剤とした点眼剤等の製剤が提供される。かかる製剤は、目視にて澄明な、水を基剤とした製剤である。
従来技術においては、ルリコナゾールを有効成分として含む眼科用製剤の調製は、ルリコナゾールの水難溶性を克服することが困難であるため、試みられることさえなかった。かかる背景に鑑みれば、本発明が奏する上記の効果は、従来技術からは当業者といえども予測しえない顕著な効果であるといえる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
［本発明の点眼剤において用いられる成分］
本発明の点眼剤は、ルリコナゾールを有効成分とする抗真菌薬であって、ベンジルアルコールと、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種とを、ルリコナゾールの水溶性を高める成分として含有することを特徴とする。
本発明の点眼剤において用いられる成分について、以下にさらに説明する。
●１．１）ルリコナゾール
本発明の点眼剤における有効成分であるルリコナゾールは、下記構造式で表される、化学名（Ｒ）－（－）－（Ｅ）－［４－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジチオラン－２－イリデン］－１－イミダゾリルアセトニトリルで表される水にほとんど溶解しない化合物であり、その製法と抗真菌特性は既に知られている。
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本発明の点眼剤におけるルリコナゾールの含有量は限定されないところ、該含有量としては、点眼剤全体に対して０．０１～１質量対容量パーセント濃度（以下、ｗ／ｖ％と表記する。）であってよく、好ましくは０．０３～０．８ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．０５～０．５ｗ／ｖ％の範囲の含有量であることができる。なお、本明細書において、記号「～」により特定される範囲には、記号「～」の両端に記載される２つの数値も包含される。
●２．１）ルリコナゾールの水溶性を高める成分
本発明は、ルリコナゾールの水溶性を高める成分として
２）ベンジルアルコール、及び
３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種
を含有することにより、ルリコナゾールを有効成分として含み、水を基剤とした抗真菌薬の点眼剤を提供する。上記３）の成分は、２）ベンジルアルコールと相乗的に作用して、ルリコナゾールの水溶性を高めると考えられる。
上記２）および３）の成分の含有量は、ルリコナゾールの水溶性を高める量であれば限定されず、また、ルリコナゾールの配合量に応じて調整してよい。より具体的には以下のとおりである。
２）ベンジルアルコール
本発明の点眼剤におけるベンジルアルコールの含有量は限定されないところ、該含有量は、点眼剤全体に対して１．０～１０ｗ／ｖ％であり、好ましくは１．５～７．０ｗ／ｖ％、更に好ましくは２．０～５．２ｗ／ｖ％の範囲の含有量であることができる。
本発明の点眼剤において、ベンジルアルコールの含有量のルリコナゾールの含有量に対する割合は、ルリコナゾールが溶解する割合であれば限定されない。かかる割合は、例えば１０倍～４０倍であってよい。
３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種
本発明の点眼剤において、３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種として、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが用いられる場合、該ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの添加量（本発明の点眼剤が調製された際に含有される量）は限定されないところ、該含添加量は、点眼剤全体に対して０．１～３０ｗ／ｖ％であってよく、好ましくは１．０～２５ｗ／ｖ％、更に好ましくは２．０～２０ｗ／ｖ％の範囲の添加量であることができる。また、本発明の点眼剤において、２種以上のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが用いられる場合、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの総添加量は、上記各範囲の添加量であることができる。
本発明の点眼剤において、３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が用いられる場合、該ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の添加量（本発明の点眼剤が調製された際に含有される量）は限定されないところ、該添加量は、点眼剤全体に対して０．１～３０ｗ／ｖ％であってよく、好ましくは０．５～２５ｗ／ｖ％、更に好ましくは１．０～２０ｗ／ｖ％の範囲の添加量であることができる。また、本発明の点眼剤において、２種以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が用いられる場合、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の総添加量は、上記各範囲の添加量であることができる。
本発明の点眼剤においては、少なくとも１種のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよび少なくとも１種のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を併用してよい。この場合、少なくとも１種のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよび少なくとも１種のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の添加量は、それぞれ、上述したポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの添加量の範囲の添加量、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の添加量の範囲の添加量、であってよい。
本発明の点眼剤において、３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種の含有量のルリコナゾールの含有量に対する割合は、ルリコナゾールが溶解する割合であれば限定されない。かかる割合は、例えば１０倍～６０倍であってよい。
なお、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、その重合度によって様々な種類があるところ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（かっこ内は平均重合度を表す。以下において同様）、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、およびポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが例示される。本発明の点眼剤において用いられるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、重合度により限定されず、上記いずれのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを用いてもよい。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとして、例えば商品名ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂとして販売されているポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）は、本発明の点眼剤において好ましい。
また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、その重合度によって様々な種類があるところ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００が例示される。本発明の点眼剤において用いられるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、重合度により限定されず、上記いずれのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いてもよい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油として、商品名ＨＣＯ－６０として販売されているポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は、本発明の点眼剤において好ましい。ルリコナゾールの含有量が点眼剤全体に対して０．０５～０．５ｗ／ｖ％であり、ベンジルアルコールの含有量が点眼剤全体に対して２．０～５．２ｗ／ｖ％であり、かつポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの含有量が点眼剤全体に対して２．０～２０ｗ／ｖ％であるか、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量が、点眼剤全体に対して１．０～２０ｗ／ｖ％である本発明の点眼剤は、ルリコナゾールが一層安定して溶解するため好ましい。
本発明の点眼剤において、３）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される１種または２種を、２）ベンジルアルコールの含有量に対して、約０．３倍～約４倍の含有量で用いることは、ルリコナゾールを一層確実に溶解させる観点から好ましい。
【０００９】
［その他の成分］
点眼剤は、大きく水性点眼剤、油性点眼剤、懸濁性点眼剤に分類されるが、本発明の点眼剤は、水を基剤とした点眼剤、例えば水性点眼剤に分類される。
本発明の点眼剤は、水を含むものであり、点眼剤全体に対して、好ましくは水を４０ｗ／ｖ％以上含み、より好ましくは水を６０ｗ／ｖ％以上含み、一層より好ましくは水を７０ｗ／ｖ％以上含む。点眼剤全体に対して、水を４０ｗ／ｖ％以上含む点眼剤を、本発明においては水性点眼剤と称する。
本発明の点眼剤に配合される水の種類は限定されず、通常の点眼剤に用いられるものであってよい。本発明の点眼剤に配合される水として、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、および注射用蒸留水等が例示されるところ、これらの種類の水は、第十八改正日本薬局方に定義されるとおりのものである。
また、本発明の点眼剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、点眼剤に通常用いられる添加物を含有することができる。添加物は、１種または２種以上を任意の割合で併用してもよい。添加物としては、増粘剤、糖類、抗酸化剤、防腐剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、清涼化剤、緩衝剤、安定化剤等が挙げられる。
また、本発明においては、界面活性剤として、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールまたはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が用いられるところ、本発明の効果を損なわない範囲で、他の界面活性剤を併せて用いてよい。他の界面活性剤として、ポビドンＫ３０、マクロゴール４０００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート８０、およびモノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．０．）等が例示される。これらの界面活性剤は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と同様に、非イオン界面活性剤である。
【００１０】
「増粘剤」としては、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
（【００１１】以降は省略されています）

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