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公開番号2025061389
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2025006085,2021544418
出願日2025-01-16,2020-02-27
発明の名称細胞外マトリックス調節剤
出願人クルーゼ,フリードリッヒイー.,シュロッツァーシュレハルト,ウルスラ,興和株式会社
代理人弁理士法人アルガ特許事務所
主分類A61K 31/551 20060101AFI20250403BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤を提供する。
【解決手段】1-(4-フルオロ-5-イソキノリンスルホニル)-2-メチル-1,4-ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
続きを表示（約 560 文字）【請求項２】
１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンが、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンである、請求項１に記載の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
【請求項３】
グッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤である、請求項１または２に記載の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
【請求項４】
ＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤である、請求項３に記載のグッテー形成を予防および／または抑制するための薬剤。
【請求項５】
グッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤である、請求項１または２に記載の角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤。
【請求項６】
ＦＥＣＤ患者におけるグッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤である、請求項５に記載のグッテー形成の再発を予防および／または抑制するための薬剤。
【請求項７】
液体製剤である、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤に関する。より詳細には、本発明は、活性成分として１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンまたはその塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、角膜内皮細胞による細胞外マトリックスの発現を調節するための薬剤に関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
角膜は、強膜と共に眼球の壁を構成するだけでなく、透明な組織であることから外部の像を眼内に取り込むための入口としても挙動する重要な組織である。角膜の厚さは、中心部でおよそ５００μｍであり、外側から出発して角膜上皮、ボーマン膜、角膜実質、デスメ膜、および角膜内皮の５層からなる。
【０００３】
角膜内皮細胞は、種々の細胞外マトリックス構成成分を産生して、特殊化した基底膜、すなわちデスメ膜を形成する。デスメ膜は、前側の縞状層（胎児層）と、内皮細胞の分泌活性によって継続的に成長し、生涯を通して肥厚する後側の非縞状層（生後）の２つの層で構成される。正常なデスメ膜は、角膜実質側にＶＩＩＩ型コラーゲン、ＩＶ型コラーゲン（鎖α１～α２）、およびフィブロネクチンを含有し、内皮側にエンタクチン、ラミニン、パールカン、およびＩＶ型コラーゲン（鎖α３～α６）を含有する。偽水晶体水疱性角膜症などの角膜内皮障害は、事実上全てが、異常な細胞外マトリックス蓄積に関連付けられる。これらの状態では、角膜内皮細胞がストレス誘導性トランス分化を受けて筋線維芽細胞になり、それにより過剰量のコラーゲン（大部分はＩ型コラーゲン）が産生され、デスメ膜の表面に異常な後側原線維層が形成される。そのような後側の線維化層は、内皮機能障害における一般的な最終的経路の結果であると考えられる（非特許文献１参照）。
【０００４】
デスメ膜のマトリックス組成の変化も、疣贅様突出物、いわゆるグッテー（ｇｕｔｔａｅ）の形成と共に、フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）の特徴的な初期の臨床的特質である（図１）。これらのマトリックスの変化により、罹患している患者において光散乱に起因したコントラスト感度の喪失およびグレアの増大が導かれ（非特許文献２参照）、それにより、患者の視覚の質が重度の影響を受ける。角膜内皮細胞機能障害により、さらに角膜浮腫、角膜の透明度の喪失、および不可逆的失明が生じる。ＦＥＣＤは、ゆっくりと進行する両側性角膜疾患であり、４０歳を超えた成人において臨床的に明らかになる。２０１５年には、ＦＥＣＤは世界中で実施された角膜移植（ｃｏｒｎｅａｌｇｒａｆｔ）の３９％を占めた。現在のところ、角膜移植（ｃｏｒｎｅａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）以外にＦＥＣＤに対する治療法は存在しない。
【０００５】
最近の刊行物において、ＦＥＣＤが、マトリックスタンパク質の発現パターンの、偽水晶体性水疱性角膜症の患者および正常な対象の発現パターンとは異なる特異的変化によって特徴付けられることが示された（非特許文献３参照）。ＦＥＣＤ検体において、Ｉ型、ＩＩＩ型およびＸＶＩ型コラーゲン、フィブロネクチン、アグリン、ラミニンα１、ＴＧＦＢＩならびにクラスタリンを含めたいくつかのマトリックスタンパク質がｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルの両方で選択的に上方制御されることが同定された。免疫組織化学的検査により、これらのマトリックスタンパク質、特にＩＩＩ型コラーゲンがデスメ膜肥厚およびグッテー形成に関与することが確認された（図２）。ＦＥＣＤにおける異常なマトリックス沈着は、ＦＥＣＤ患者の房水中のＴＧＦ－β２のレベルの上昇によって誘導される可能性がある。ＶＩ型コラーゲン、ラミニンα３、およびフィブロネクチンの上方制御が、最近、ＦＥＣＤ患者由来の培養内皮細胞において確認された（非特許文献４参照）。
【０００６】
デスメ膜肥厚およびグッテー形成がＦＥＣＤの最初の臨床徴候であることが分かっているので、異常なマトリックス沈着を阻害することにより、疾患の増悪を緩徐化し、最終的に角膜移植を回避することができる。本発明者らは、ストレス誘導性またはＴＧＦβ誘導性Ｒｈｏキナーゼ（Ｒｈｏ関連、コイルドコイル含有プロテインキナーゼ：ＲＯＣＫ）シグナル伝達活性化が線維化応答および角膜内皮細胞による異常なマトリックス産生に関与すること、ならびに、ＲＯＣＫ阻害によりこれらの変化を減弱させる、予防する、またはさらには逆転させ、それにより、ＦＥＣＤ患者における視覚機能を正常化することができるという仮説を立てた。
【０００７】
Ｒｈｏは、小さなＧＴＰアーゼであり、グアニンヌクレオチド交換因子により活性化されると、ミオシン軽鎖およびＬＩＭキナーゼを含めた種々の基質をリン酸化するＲＯＣＫを活性化する。ＲＯＣＫシグナル伝達は、創傷、インテグリン刺激、サイトカインおよび増殖因子によって活性化され、接着、遊走、増殖、分化およびアポトーシスを含めた広範にわたる基本的な細胞事象を制御する。これらのプロセスは、主に細胞骨格の調節によって媒介される。
【０００８】
腎臓および肺を含めた多数の器官系における線維化病変の発生におけるＲｈｏ－ＲＯＣＫシグナル伝達経路の関与に関しては多数の証拠が蓄積されている（非特許文献５～８参照）。ＲＯＣＫシグナル伝達活性化は、ストレスまたは傷害に応答した上皮細胞、内皮細胞および間葉細胞の線維化促進応答に関与し、それにより、線維芽細胞の、変化したコラーゲンリッチ細胞外マトリックスを産生する筋線維芽細胞への移行が駆動されると思われる。一貫して、ＲＯＣＫ阻害剤は、動物モデルにおける線維症を抑制または予防するために使用されており、より重要なことに、すでに確立された線維症からの回復を誘導する（非特許文献６参照）。これらの抗線維化効果は、ＴＧＦβにより誘導される筋線維芽細胞形質転換および過剰なマトリックス産生の防止によって媒介される可能性がある（非特許文献９～１２参照）。ＲＯＣＫの小分子阻害剤であるファスジルは、種々の線維性疾患において抗線維化効果を有することが示されており、例えば、ファスジルにより、ヒト線維芽細胞におけるα－ＳＭＡ、ＭＬＣＰ、ＬＩＭＫ１、ｐ－コフィリン、Ｉ型コラーゲン、およびＩＩＩ型コラーゲンタンパク質の発現が減弱した（非特許文献１２参照）。したがって、一連の証拠から、ＲＯＣＫ阻害が線維症の治療における強力な治療ツールとしての大きな可能性を有することが示される。
【０００９】
トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）シグナル伝達経路は、線維性疾患における細胞外マトリックスの異常な合成を駆動する線維芽細胞活性化の重要なメディエーターである。さらに、ＴＧＦ－β媒介性線維症には標準的なＷｎｔシグナル伝達の活性化が必要であり、線維性疾患の病理発生における両方の経路の相互作用の重要な役割が強調される（非特許文献１３参照）。Ｗｎｔシグナル伝達およびＴＧＦ－βシグナル伝達はまた、内皮間葉移行（ＥＭＴ）を活性化することも示唆されている。
【００１０】
以前の試験により、Ｙ－２７６３２、Ｈ－１１５２およびチアゾビビンを使用してＲＯＣＫシグナル伝達を阻害することにより、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏ動物モデルにおいて細胞接着、遊走、増殖および創傷治癒が刺激され、角膜内皮細胞のアポトーシスおよび内皮間葉移行（ＥＭＴ）が抑制されることが示された（非特許文献１４～２５参照）。Ｋ－１１５について、内皮細胞の増殖および創傷治癒の刺激、機能的内皮マーカーの上方制御ならびにＥＭＴマーカーの下方制御について、同様の所見が報告されている（非特許文献２６および２７参照）。これらの試験により、角膜内皮細胞培養（ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ）のための細胞注射療法における補助薬として（非特許文献２８参照）、および、ＦＥＣＤに対する、いわゆるＤＷＥＫ（内皮角膜形成術を伴わないデスメ膜剥離）またはＤＳＯ（デスメ膜剥離のみ）手順である角膜ドナー移植を伴わないデスメ膜剥離（ｄｅｓｃｅｍｅｔｏｒｈｅｘｉｓ）（デスメ膜除去）戦略の失敗をレスキューするための点眼剤として（非特許文献２９参照）、ＲＯＣＫ阻害剤が有用であることについて証拠がもたらされた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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