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公開番号2025059030
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-09
出願番号2024165918
出願日2024-09-25
発明の名称末端にカルボキシル基を有するポリエチレングリコール誘導体の製造方法
出願人日油株式会社
代理人個人,個人
主分類C08G 65/333 20060101AFI20250401BHJP(有機高分子化合物;その製造または化学的加工;それに基づく組成物)
要約【課題】末端カルボキシル基含有ポリエチレングリコール(以下PEG)誘導体中のN-オキシル化合物の還元体を除去し、N-オキシル化合物の還元体の残存量が少ないPEG誘導体を得る、PEG誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】下記工程を有する、末端にカルボキシル基を有するPEG誘導体の製造方法。工程1:PEG化合物を、N-オキシル化合物を利用した酸化反応に供し、末端にカルボキシル基を有するPEG誘導体を得た後、還元剤を添加して酸化反応をクエンチする。工程2:pH3.0以下に調整した混合水溶液と、芳香族炭化水素等より選ばれた有機溶剤とを0℃以上の条件で混合し、有機層と水層とに分層させる。工程3:工程2で得られた有機層と、pH3.0以下に調整した水溶液とを0℃以上の条件で混合することにより、有機層と水層とに分層させる。工程4:工程3で得られた有機層を濃縮してカルボキシル基を有するPEG誘導体を回収する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
下記の工程１、工程２、工程３および工程４を有することを特徴とする、末端にカルボキシル基を有するポリエチレングリコール誘導体の製造方法。
工程１：
末端に水酸基またはアルデヒド基を有する分子量１，０００から８０，０００のポリエチレングリコール化合物を、Ｎ－オキシル化合物を利用した酸化反応に供し、末端にカルボキシル基を有するポリエチレングリコール誘導体を得た後、還元剤を添加して前記酸化反応をクエンチすることにより、前記Ｎ－オキシル化合物の還元体と末端にカルボキシル基を有する前記ポリエチレングリコール誘導体とを含む混合水溶液を得る工程
工程２：
ｐＨ３．０以下に調整した前記混合水溶液と、芳香族炭化水素、カルボン酸アルキルエステルおよびハロゲン化炭化水素からなる群より選ばれた一種以上を含む有機溶剤とを０℃以上の条件で混合し、有機層と水層とに分層させる抽出工程
工程３：
前記工程２で得られた前記有機層と、ｐＨ３．０以下に調整した水溶液とを０℃以上の条件で混合することにより、有機層と水層とに分層させる水洗工程
工程４：
前記工程３で得られた前記有機層を濃縮することにより、末端にカルボキシル基を有するポリエチレングリコール誘導体を回収する回収工程。
続きを表示（約 330 文字）【請求項２】
末端にカルボキシル基を有するポリエチレングリコール誘導体は、線状ポリエチレングリコール、分岐鎖状ポリエチレングリコール、マルチアーム型ポリエチレングリコールのいずれかであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
末端にカルボキシル基を有する前記ポリエチレングリコール誘導体の平均分子量が１，０００～８０，０００であることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記工程２における前記混合水溶液および前記工程３における前記水溶液のｐＨ調整に使用する酸は、オクタノール／水分配係数が０．５以下かつｐＫａ６以下を満たす酸であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、末端にカルボキシル基を有するポリエチレングリコール誘導体の製造方法に関する。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
ホルモンやサイトカイン、酵素などの生体関連物質を用いた医薬品は、通常生体内へ投与されると腎臓における糸球体濾過や肝臓や脾臓などにおけるマクロファージによる取り込みによって、生体内から速やかに排出されてしまう。そのため血中半減期が短く、十分な薬理効果を得ることができないケースがある。この問題を解決するため、生体関連物質をポリエチレングリコールなどの水溶性ポリマーやアルブミンなどによって化学修飾した医薬品が開発されている。化学修飾された生体関連物質は、分子量の増大や水和層の形成などにより血中半減期を延長させることが可能となる。
【０００３】
特に、末端にカルボキシル基を有するポリエチレングリコール誘導体は、タンパク質のリジン残基やＮ末端の１級アミノ基と安定なアミド結合を形成する活性化エステル体や、その他の活性基に変換するための原料となるため、特に重要な素材である。カルボキシル基を有するポリエチレングリコール誘導体を原料として使用したＰＥＧ化製剤としては、ＳＯＭＡＶＥＲＴ（登録商標）：ＰＥＧＶＩＳＯＭＡＮＴ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｍｉｒｃｅｒａ（登録商標）：ＭｅｔｈｏｘｙＰｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ－ｅｐｏｅｔｉｎｂｅｔａ（ＦＨｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）：Ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ（Ｅｙｅｔｅｃｈ）などが既に上市されている。加えて、他にも多くのＰＥＧ化製剤の臨床試験が行なわれており、その有用性を立証している。
【０００４】
末端にカルボキシル基を有するポリエチレングリコール誘導体の製造方法としては、以下のような方法を例示できる。
・ポリエチレングリコール化合物の末端ヒドロキシ基とアクリル酸エステル化合物をＭｉｃｈａｅｌ反応により結合させた後、エステル加水分解を行なう方法
・ポリエチレングリコールの末端ヒドロキシル基と脱離基を有するオルトエステル化合物をＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ反応により結合させた後、加水分解を行なう方法
・Ｎ－オキシル化合物またはその誘導体を用いてポリエチレングリコールの末端水酸基を酸化する方法
【０００５】
このＮ－オキシル化合物を用いたポリエチレングリコールの末端水酸基の酸化反応により、高いカルボン酸純度を有するポリエチレングリコール誘導体が得られるものの、反応のクエンチ後に、Ｎ－オキシル化合物の還元体が不純物として生じる。医薬品原料または医薬品添加剤として用いられるポリエチレングリコール誘導体は、医薬品の性能や安全性の観点より、不純物が少ないものが求められている。ポリエチレングリコール末端を誘導体化する際に使用される低分子化合物由来の不純物は、生体関連物質を化学修飾する際に予期せぬ副反応を起こし、医薬品の不純物が生成してしまうし、また医薬品の純度を低下させる。このため、上述のＮ－オキシル化合物の還元体の含量は低いことが望ましい。
【０００６】
この点、Ｎ－オキシル化合物を用いた酸化反応を利用したカルボキシル基を有するポリエチレングリコール誘導体の合成において、Ｎ－オキシル化合物の還元体除去に関する報告は少ない。
【０００７】
例えば、特許文献１では、水溶液中でＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－Ｎ－オキシル）にてポリエチレングリコール化合物の末端水酸基をカルボン酸に変換した後、エタノールを加えて反応をクエンチのうえ、酢酸エチルにて水層を洗浄することで、ＴＥＭＰＯ還元体と想定される着色不純物が酢酸エチル層に移行することを報告している。
【０００８】
また、非特許文献１では、水溶液中でＴＥＭＰＯにてポリエチレングリコールの末端水酸基をカルボン酸に変換した後、亜硫酸ナトリウムを加えて反応をクエンチのうえ、ヘキサンにて水層を洗浄することで、ＴＥＭＰＯ残渣を除去するとの報告がなされている。
【０００９】
さらに、非特許文献２では、水溶液中でＴＥＭＰＯにてポリエチレングリコールの末端水酸基をカルボン酸に変換した後、透析により反応にて用いる低分子不純物を除去することが報告されている。
【００１０】
このほか、特許文献２には、加温した酢酸エチルに溶解させたポリエチレングリコール誘導体に、貧溶媒であるヘキサンを添加して再沈殿を行うことで低分子不純物を除去することが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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