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公開番号2025016496
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024176952,2021559727
出願日2024-10-09,2020-04-10
発明の名称リソソーム障害のための遺伝子療法
出願人プリベイルセラピューティクス,インコーポレーテッド,PREVAIL THERAPEUTICS, INC.
代理人個人
主分類G01N 33/53 20060101AFI20250128BHJP(測定;試験)
要約【課題】本開示は、前頭側頭型認知症(FTD)などの異常なリソソーム機能に関連する疾患の治療のための組成物及び方法を提供することを課題とする。
【解決手段】プログラニュリンまたはその一部分をコードする導入遺伝子を含む発現構築物、そのような発現構築物をFTDの治療を必要とする対象に投与することによってFTDを治療する方法による。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
ＧＲＮ変異を有する前頭側頭型認知症を有するか、または有する疑いのある対象を治療するための方法であって、
（ｉ）プログラニュリン（ＰＧＲＮ）タンパク質をコードする導入遺伝子挿入物に作動可能に連結したプロモーターを含む発現構築物を含む核酸を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、前記導入遺伝子挿入物が配列番号６８のヌクレオチド配列を含む、前記ｒＡＡＶベクターと、
（ｉｉ）ＡＡＶ９キャプシドタンパク質と、
を含むｒＡＡＶを、前記対象に投与することを含む、前記方法。
続きを表示（約 710 文字）【請求項２】
前記ｒＡＡＶが、約１×１０
１３
ベクターゲノム（ｖｇ）～約７×１０
１４
ｖｇの範囲の用量で前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ｒＡＡＶが、大槽への注射を介して投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記プロモーターが、ニワトリベータアクチン（ＣＢＡ）プロモーターである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ｒＡＡＶベクターが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）エンハンサーをさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ｒＡＡＶベクターが、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節要素（ＷＰＲＥ）をさらに含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ｒＡＡＶベクターが、ウシ成長ホルモンポリＡシグナル尾部をさらに含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記核酸が、前記発現構築物に隣接する２つのアデノ随伴ウイルス逆位末端反復（ＩＴＲ）配列を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
各ＩＴＲ配列が、野生型ＡＡＶ２ＩＴＲ配列である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ｒＡＡＶベクターが、５’ＩＴＲ及び前記発現構築物の間にＴＲＹ領域をさらに含み、前記ＴＲＹ領域が、配列番号２８を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／９８８，６６５号、２０２０年１月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／９６０，４７１号、２０１９年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／９５４，０８９号、２０１９年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／９３４，４５０号、及び２０１９年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／８３１，８４６号の優先権を主張する。これらの出願の各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,500 文字）【０００２】
電子的に提出されたテキストファイルの説明
本明細書とともに電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読フォーマットコピー（ファイル名：ＰＲＶＬ＿０１０＿０５ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔ、記録日：２０２０年４月１０日、ファイルサイズ約６１２，９０２バイト）。
【０００３】
分野
本開示は、遺伝子療法の分野及びそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ゴーシェ病は、リソソーム酸性β－グルコセレブロシダーゼ（Ｇｃａｓｅ、「ＧＢＡ」）の欠乏によるスフィンゴ糖脂質代謝の稀な先天性異常である。患者は、肝脾腫大、汎血球減少症につながる骨髄不全、肺障害及び線維症、ならびに骨欠損を含む非ＣＮＳ症状及び所見に苦しむ。さらに、かなりの数の患者は、衝動性眼球運動及び視線の欠陥、発作、認知障害、発達遅延、及びパーキンソン病を含む運動障害を含む神経学的症状に苦しむ。造血骨髄及び内臓における末梢疾患及び主な臨床症状に対処するいくつかの治療法が存在し、それは、以下に記載する酵素補充療法、欠陥のあるＧｃａｓｅと結合して安定性を向上させるシャペロン様小分子薬剤、ならびにゴーシェ病において蓄積して症状及び所見に至る基質の産生を遮断する基質減少療法を含む。しかしながら、ゴーシェ病の他の側面（特に骨格及び脳に影響を及ぼすもの）は、治療に対して難治性であるようである。
【０００５】
プログラニュリン（ＰＧＲＮ）は、リソソーム機能に関連する付加的なタンパク質である。ＰＧＲＮは、ＧＲＮ遺伝子によってコードされる。ヒトにおけるＧＲＮハプロイ不全は、ＦＴＤ－ＧＲＮ（ＧＲＮ変異を伴う前頭側頭型認知症）、前頭葉及び側頭葉の萎縮を伴う、実行機能の障害、行動における変化、及び言語障害によって特徴付けられる神経変性疾患を発症するリスクが約９０％に至る。ＦＴＤ患者には疾患修飾療法がない。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、ＧＲＮ変異を有する前頭側頭型認知症を有するか、または有する疑いのある対象を治療するための方法が提供され、方法は、対象に以下を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）を投与することを含む。（ｉ）ＰＧＲＮタンパク質をコードする導入遺伝子挿入物に作動可能に連結したプロモーターを含む発現構築物を含む核酸を含むｒＡＡＶベクターであって、導入遺伝子挿入物は配列番号６８のヌクレオチド配列を含む、ｒＡＡＶベクター、及び（ｉｉ）ＡＡＶ９キャプシドタンパク質。いくつかの実施形態において、ｒＡＡＶは、約１×１０
１３
ベクターゲノム（ｖｇ）～約７×１０
１４
ｖｇの範囲の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、ｒＡＡＶは、大槽への注射を介して投与される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、ＰＧＲＮタンパク質をコードする導入遺伝子挿入物に作動可能に連結したプロモーターは、ニワトリベータアクチン（ＣＢＡ）プロモーターである。いくつかの実施形態において、ｒＡＡＶベクターは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）エンハンサーをさらに含む。いくつかの実施形態において、ｒＡＡＶベクターは、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節要素（ＷＰＲＥ）をさらに含む。いくつかの実施形態において、ｒＡＡＶベクターは、ウシ成長ホルモンポリＡシグナル尾部をさらに含む。いくつかの実施形態において、核酸は、発現構築物に隣接する２つのアデノ随伴ウイルス逆位末端反復（ＩＴＲ）配列を含む。いくつかの実施形態において、各ＩＴＲ配列は、野生型ＡＡＶ２ＩＴＲ配列である。いくつかの実施形態において、ｒＡＡＶベクターは、５’ＩＴＲ及び発現構築物の間のＴＲＹ領域をさらに含み、ＴＲＹ領域は、配列番号２８を含む。
【０００８】
本明細書では、ＧＲＮ変異を有する前頭側頭型認知症を有するか、または有する疑いのある対象を治療するための方法が提供され、方法は、対象に以下を含むｒＡＡＶを投与することを含む。（ｉ）５’から３’の順に、（ａ）ＡＡＶ２ＩＴＲ、（ｂ）ＣＭＶエンハンサー、（ｃ）ＣＢＡプロモーター、（ｄ）ＰＧＲＮタンパク質をコードする導入遺伝子挿入物であって、導入遺伝子挿入物が配列番号６８のヌクレオチド配列を含む、導入遺伝子挿入物、（ｅ）ＷＰＲＥ、（ｆ）ウシ成長ホルモンポリＡシグナル尾部、及び（ｇ）ＡＡＶ２ＩＴＲを含む、核酸を含むｒＡＡＶベクター、ならびに
（ｉｉ）ＡＡＶ９キャプシドタンパク質。いくつかの実施形態において、ｒＡＡＶは、約１×１０
１３
ｖｇ～約７×１０
１４
ｖｇの範囲の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、ｒＡＡＶは、大槽への注射を介して投与される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、ｒＡＡＶは、約２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、約１ｍＭのＭｇＣｌ
２
、約２００ｍＭのＮａＣｌ、及び約０．００１％ｗ／ｖのポロキサマー１８８を含む製剤で投与される。
【００１０】
本明細書で提供されるのは、以下を含む医薬組成物が提供される。（ｉ）（ａ）ＰＧＲＮタンパク質をコードする導入遺伝子挿入物に作動可能に連結したプロモーターを含む発現構築物を含む核酸を含むｒＡＡＶベクターであって、導入遺伝子挿入物が、配列番号６８のヌクレオチド配列を含む、ｒＡＡＶベクター、ならびに（ｂ）ＡＡＶ９キャプシドタンパク質を含むｒＡＡＶ、（ｉｉ）約２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、（ｉｉｉ）約１ｍＭのＭｇＣｌ
２
、（ｉｖ）約２００ｍＭのＮａＣｌ、及び（ｖ）約０．００１％ｗ／ｖのポロキサマー１８８。
（【００１１】以降は省略されています）

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