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公開番号2025011239
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024178942,2021544111
出願日2024-10-11,2019-10-08
発明の名称セリアック病をモニタリングするためのtTG-DGPバイオマーカー
出願人ヴィブラントホールディングスリミテッドライアビリティカンパニー,メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類G01N 33/53 20060101AFI20250116BHJP(測定;試験)
要約【解決手段】セリアック病(CeD)のバイオマーカーの同定の分野に関する。より具体的には、本発明は、CeDの診断のため、及び、CeDと診断された患者の治癒状態を判定するためのバイオマーカーとしての、tTG-DGP複合体に由来するネオエピトープの同定の分野に関する。tTG-DGP複合体の同定したネオエピトープは、臨床的に利用可能な血清学的検査と同等以上の診断精度でCeDを識別する。さらに、これらのネオペプチドは、現在の血清学的検査よりもはるかに高い感度と特異性で、治療されたCeD患者の治癒状態を同定する。
【効果】したがって、これらのネオエピトープは、治療されたCeD患者の持続的な粘膜損傷の指標として使用することができ、それにより、費用負担が大きくかつ侵襲的な腸生検を回避することができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
アレイ表面と少なくとも２つのペプチドプローブとを含むアレイであって、前記少なくとも２つのペプチドプローブのそれぞれが、配列番号１～１７２からなる群から選択される結合モチーフを含み、かつ、前記少なくとも２つのペプチドプローブが、前記アレイ表面から延びている、前記アレイ。
続きを表示（約 850 文字）【請求項２】
前記少なくとも２つのペプチドプローブが、セリアック病に関連する抗体に対して結合することができる、請求項１に記載のアレイ。
【請求項３】
前記アレイ表面が固体表面である、請求項１に記載のアレイ。
【請求項４】
前記固体表面が微粒子である、請求項３に記載のアレイ。
【請求項５】
前記少なくとも２つのペプチドプローブが標識をさらに含む、請求項１に記載のアレイ。
【請求項６】
位置的に画定された箇所において表面に付着している特徴要素のアレイであって、前記特徴要素が、セリアック病に罹患している対象において免疫応答を生じさせる生物活性ポリペプチドに由来する少なくとも２つのエピトープ配列と、セリアック病に罹患している前記対象の抗体に対して結合するタンパク質に由来する少なくとも１つのエピトープ配列とを含む少なくとも１つの操作したポリペプチド鎖を含む、前記アレイ。
【請求項７】
前記生物活性ポリペプチドが、アルファグリアジン、ベータグリアジン、ガンマグリアジン、オメガグリアジン、及び、他の小麦関連タンパク質またはペプチドからなる群から選択される、請求項６に記載のアレイ。
【請求項８】
セリアック病に罹患している前記対象の抗体に対して結合する前記タンパク質が組織トランスグルタミナーゼを含む、請求項６に記載のアレイ。
【請求項９】
前記少なくとも１つのポリペプチド鎖が、少なくとも１つのランダムに生成されたポリペプチド配列をさらに含む、請求項６に記載のアレイ。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの操作したポリペプチド鎖が、配列番号１～１７２からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または、１００個の配列を含む、請求項６に記載のアレイ。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月８日に出願した米国特許仮出願第６２／７４２，８６３号の利益を主張するものであり、その全内容を、参照により、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
セリアック病（ＣｅＤ）には、無グルテン食（ＧＦＤ）を摂ると正常に戻る自己抗原組織トランスグルタミナーゼ（ｔＴＧ）に対する抗体レベルの上昇など、自己免疫性疾患の特徴がある。
１
ＧＦＤは、ＣｅＤの効果的な治療法ではあるが、ＣｅＤの患者は、ＧＦＤを遵守することが難しい場合が多く、その結果、腸の損傷の進行を招いている。幾つかの研究は、治療を終えたＣｅＤ粘膜を有する患者における持続的な粘膜損傷が、リンパ増殖性悪性腫瘍、骨疾患、
３４，３５
そして、おそらくは超過死亡率
３６，３７
などという幾つかの重篤な合併症と関連している、ことを示している。その他の慢性疾患と同様に、治療を終えたＣｅＤ粘膜を有する患者の疾患モニタリングが必要である。
【０００３】
ＣｅＤの血清学的検査は、広範に実施されており、そして、ＣｅＤの診断とモニタリングにおける効果的な最初のステップと考えられている。
５，２１－２５
現在のところ、ＣｅＤの主要な血清学的マーカーは、ｔＴＧと、ｔＴＧで脱アミド化したグリアジンペプチド（ＧＰ）に対する抗体である。
４，５
最近のヨーロッパのガイドラインは、ｔＴＧ－ＩｇＡや筋内膜抗体に関する検査など、ＣｅＤに関して十分かつ強度に陽性の血清学的検査が、ＣｅＤを確認する上で十分であることを示唆しており；したがって、このサブグループでのＣｅＤを診断するために、小腸の生検は不必要となり得る。
２６
しかしながら、血清学的検査の結果は、設定や集団によって大きく変化し、
５，２３，２５
また、ＣｅＤの治療を受けた患者の腸粘膜の治癒状態との相関はあまり認められていない。
４０，４１
特に、ＣｅＤの有病率が低いため、ＣｅＤ血清学的検査の陽性予測値は比較的小さい。加えて、ｔＴＧ－ＩｇＡ試験は、一般的な集団よりもＣｅＤとの関連性が大きい選択的ＩｇＡ欠損症の患者のＣｅＤを診断する上では効果的ではない。最近のメタ分析は、ｔＴＧ－ＩｇＡと筋内膜抗体に関する検査など、ＣｅＤの血清学的検査が、ＧＦＤを遵守しているＣｅＤ患者における持続性絨毛萎縮を検出するためのフォローアップ生検と比較して、感度が小さい（５０％未満）、との報告をしている。ｔＴＧ－ＩｇＡと比較して、脱アミド化グリアジンペプチド（ＤＧＰ）－ＩｇＡは、治療を受けたＣｅＤ患者の治癒状態を首尾良く同定することを示しているが、ＤＧＰ－ＩｇＡの感度と特異性は至適ではない。ＣｅＤ血清学でのこの変動性が故に、小腸の生検は、ＣｅＤを診断し、そして、腸の治癒を検証する上で最も信頼できる方法である、と今もなお考えられている。
１４
しかしながら、生検は、侵襲的であり、また、費用負担が大きい。したがって、ＣｅＤをモニタリングするためのより正確な非侵襲的マーカーが待望されている。
【発明の概要】
【０００４】
概要
本発明は、ＣｅＤのバイオマーカーの同定の分野に関する。より具体的には、本発明は、ＣｅＤの診断のため、及び、ＣｅＤと診断された患者の治癒状態を判定するためのバイオマーカーとしての、ｔＴＧ－ＤＧＰ複合体に由来するネオエピトープの同定の分野に関する。ｔＴＧ－ＤＧＰ複合体の同定したネオエピトープは、臨床的に利用可能な血清学的検査と同等以上の診断精度でＣｅＤを識別する。さらに、これらのネオペプチドは、現在の血清学的検査よりもはるかに高い感度と特異性で、治療されたＣｅＤ患者の治癒状態を同定する。したがって、これらのネオエピトープは、治療されたＣｅＤ患者の持続的な粘膜損傷の指標として使用することができ、それにより、費用負担が大きくかつ侵襲的な腸生検を回避することができる。
【０００５】
ある態様では、本発明は、アレイ表面と少なくとも２つのペプチドプローブとを含むアレイを提供する。少なくとも２つのペプチドプローブのそれぞれは、配列番号１～１７２からなる群から選択される結合モチーフを含む。ペプチドプローブは、アレイ表面から延びている。
【０００６】
アレイ表面は、あらゆるタイプの表面を含むことができる。例えば、一部の実施形態では、アレイ表面は、固体表面であることができる。そのような実施形態では、固体表面は、微粒子であることができる。
【０００７】
特定の実施形態では、少なくとも２つのペプチドプローブは、セリアック病に関連する抗体に対して結合することができる。一部の実施形態では、少なくとも２つのペプチドプローブは、標識をさらに含むことができる。
【０００８】
別の態様では、本発明は、位置的に画定された箇所において表面に付着している特徴要素のアレイを提供する。特徴要素は、少なくとも１つの操作したポリペプチド鎖を含む。操作したポリペプチド鎖は、生物活性ポリペプチドに由来する少なくとも２つのエピトープ配列、及び、タンパク質に由来する少なくとも１つのエピトープ配列を含む。生物活性ポリペプチドは、セリアック病に罹患している対象において免疫応答を生じさせる。このタンパク質は、セリアック病に罹患している対象の抗体に対して結合する。
【０００９】
生物活性ポリペプチドは、アルファグリアジン、ベータグリアジン、ガンマグリアジン、オメガグリアジン、及び、他の小麦関連タンパク質またはペプチドからなる群から選択されることができる。セリアック病に罹患している対象の抗体に対して結合するタンパク質は、組織トランスグルタミナーゼ（ｔＴＧ）であることができる。特定の実施形態では、操作したポリペプチド鎖は、配列番号１～１７２からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または、１００個の配列を含むことができる。さらなる実施形態では、操作したポリペプチド鎖は、少なくとも１つのランダムに生成されたポリペプチド配列をさらに含むことができる。
【００１０】
位置的に画定された箇所において表面に付着している特徴要素は、あらゆる長さのアミノ酸であることができる。特定の実施形態では、位置的に画定された箇所において表面に付着している特徴要素は、６～１５アミノ酸長であることができる。さらに特定の実施形態では、位置的に画定された箇所において表面に付着している特徴要素は、１２アミノ酸長であることができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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