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公開番号2024174073
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-13
出願番号2024167469,2023524625
出願日2024-09-26,2021-10-20
発明の名称インターロイキン-2-Fc融合タンパク質及び使用する方法
出願人ギリアードサイエンシーズ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 14/55 20060101AFI20241206BHJP(有機化学)
要約【課題】インターロイキン-2-Fc融合タンパク質及び使用する方法の提供。
【解決手段】提供されるのは、IL2Rα(CD25)サブユニットへの結合が低減されている血清半減期延長IL-2バリアント(IL-2v)ヘテロ二量体である。特に、Fc-IL-2vヘテロ二量体、並びに、例えば、ウイルス感染及びがんの防止及び治療において、例えば、免疫応答を増強するために、作製及び使用するための方法が提供される。様々な実施形態では、IL-2vは、野生型IL-2と比較して、N末端で少なくとも5つのアミノ酸が切断されており、野生型IL-2(wt IL-2)と比較して、低減された結合親和性でインターロイキン-2受容体アルファサブユニット(IL-2RA;CD25)に結合する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０２０年１０月２２日出願の米国特許仮出願第６３／１０４，３７６号及び２０２１年４月２８日出願の米国特許仮出願第６３／１８１，０７５号の利益を主張し、それらは、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 28,000 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年９月２０日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は、１３４８－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、５６９，５３２バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００３】
インターロイキン－２（Interleukin-2、ＩＬ－２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５８）は、免疫細胞の生成、分化、生存、及び恒常性において重要な役割を果たす免疫制御性サイトカインである。ＩＬ－２は、ＣＤ４
＋
及びＣＤ８
＋
Ｔ細胞、並びにＮＫ細胞に対するその免疫刺激効果を通じて、がん及び慢性ウイルス性疾患の治療のための治療的潜在性を有するが、しかしながら、これは、免疫系を抑制する制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞を優先的に刺激及び増殖させるその能力によって損なわれる。免疫抑制性Ｔｒｅｇ細胞に対するこの優先的な活性に加えて、ＩＬ－２は、ヒトにおいて非常に短い半減期を有し、頻繁な投薬を必要とし、生命を脅かす毒性も誘導し得る。短い半減期は、低減されたか又は最小限の免疫抑制効果を有するが、また毒性を回避する所望の免疫刺激を誘発するのに十分な用量のＩＬ－２を投与する能力を複雑にし、患者の治療にとって重大な課題を提示する。例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔａｌ．，「Ｍａｎａｇｉｎｇｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｏｆｈｉｇｈ－ｄｏｓｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２，」ｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ（ＷｉｌｌｉｓｔｏｎＰａｒｋ）（２００２）Ｎｏｖ；１６（１１Ｓｕｐｐｌ１３）：１１－２０を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔａｌ．，「Ｍａｎａｇｉｎｇｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｏｆｈｉｇｈ－ｄｏｓｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２，」ｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ（ＷｉｌｌｉｓｔｏｎＰａｒｋ）（２００２）Ｎｏｖ；１６（１１Ｓｕｐｐｌ１３）：１１－２０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様では、提供されるのは、インターロイキン－２バリアント（ＩＬ－２ｖ）である。様々な実施形態では、ＩＬ－２ｖは、野生型ＩＬ－２と比較して、Ｎ末端で少なくとも５つのアミノ酸が切断されており、野生型ＩＬ－２（ｗｔＩＬ－２）と比較して、低減された結合親和性でインターロイキン－２受容体アルファサブユニット（ＩＬ－２ＲＡ；ＣＤ２５）に結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、少なくとも６０μＭ（例えば、６０μＭ以上）の平衡解離定数（ＫＤ）で、ＩＬ－２ＲＡに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、インターロイキン２受容体サブユニットベータ（interleukin 2 receptor subunit beta、ＩＬ－２ＲＢ；ＣＤ１２２）とインターロイキン
２受容体サブユニットガンマ（ＩＬ－２ＲＧ；ＣＤ１３２）との複合体に、１５０ｎＭ未満、例えば、１．５ｎＭ未満、例えば、１２０ｐＭ未満、例えば、１００ｐＭ未満、例えば、８０ｐＭ未満、例えば、７５ｐＭ未満、例えば、７０ｐＭ未満のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、野生型（wild-type、ｗｔ）ＩＬ－２、又は配列
番号４３及び４４のうちのいずれか１つのＩＬ２ｖと比較して、ＣＤ８＋Ｔ細胞の同等以上の増殖を促進する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖが、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の最大シグナル伝達兼転写活性化剤５（signal transducer and activator of transcription、ＳＴＡＴ５）活性化又はシグナル伝達の５０％を誘発する濃度（ＥＣ５
０）は、ｗｔＩＬ－２、又は配列番号４３及び４４のうちのいずれか１つのＩＬ－２ｖのＳＴＡＴ５活性化又はシグナル伝達についてのＥＣ５０と比較して、少なくとも１０００倍、例えば、少なくとも１５００倍、例えば、少なくとも１７００倍、例えば、少なくとも２０００倍、例えば、少なくとも２５００倍高い。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖが、（例えば、ＣＴＬＬ２細胞のＳＴＡＴ５活性化として測定した）ＩＬ－２Ｒαβγ媒介性ＳＴＡＴ５活性化又はシグナル伝達のＥＣ５０を誘発する濃度は、ｗｔＩＬ－２、又は配列番号４３及び４４のうちのいずれか１つのＩＬ－２ｖのＳＴＡＴ５活性化又はシグナル伝達についてのＥＣ５０と比較して、少なくとも２５００倍、例えば、少なくとも５０００倍、例えば、少なくとも７５００倍、例えば、少なくとも１０，０００倍、例えば、少なくとも１５，０００倍、例えば、少なくとも２０，０００倍高い。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖが、ナチュラルキラー（natural killer、ＮＫ）細胞の最
大増殖の５０％を誘発する濃度（ＥＣ５０）は、例えば、ＫＨＹＧ－１細胞を使用して測定して、ｗｔＩＬ－２、又は配列番号４３及び４４のうちのいずれか１つのＩＬ－２ｖの増殖についてのＥＣ５０と比較して、少なくとも１０倍、例えば、少なくとも１２倍、例えば、少なくとも１５倍、例えば、少なくとも１６倍、例えば、少なくとも１８倍、例えば、少なくとも２０倍高い。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、１２５位にセリン（Ｃ１２５）と、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｙ４５、Ｅ６１、及びＥ６２からなる群から選択されるアミノ酸位置に少なくとも２つ又は少なくとも３つの置換と、を含み、位置番号が、配列番号４４のＩＬ－２ｖに関するものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、１２５位にセリン（Ｃ１２５）と、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｙ４５、及びＥ６２からなる群から選択されるアミノ酸位置に少なくとも２つ又は少なくとも３つの置換と、を含み、位置番号が、配列番号４４のＩＬ－２ｖに関するものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、１２５位にセリン（Ｃ１２５）と、Ｒ３８、Ｆ４２、及びＥ６２からなる群から選択されるアミノ酸位置に少なくとも２つ又は少なくとも３つの置換と、を含み、位置番号が、配列番号４４のＩＬ－２ｖに関するものである。いくつかの実施形態、ＩＬ－２ｖは、Ｙ４５、Ｅ６１、Ｅ６８、及びＬ７２からなる群から選択される１つ以上の位置にアミノ酸置換を含まない。いくつかの実施形態は、ＩＬ－２ｖは、Ｄ２０、Ｙ４５、Ｅ６１、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｌ７２、Ａ７３、Ｌ８０、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｌ８６、Ｉ８７、Ｉ９２、及びＱ１２６からなる群から選択される位置のうちの１つ以上又は全てにアミノ酸置換を含まない。いくつかの実施形態は、ＩＬ－２ｖは、Ｈ１６、Ｄ２０、Ｅ６１、Ｎ８８、及びＶ９１からなる群から選択される位置のうちの１つ以上又は全てにアミノ酸置換を含まない。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、ＰＥＧ化されている。
一態様では、提供されるのは、融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、インターロイキン－２バリアント（ＩＬ－２ｖ）に作動可能に結合された血清半減期延長ポリペプチドを含み、ＩＬ－２ｖが、野生型ＩＬ－２と比較してＮ末端で少なくとも５つのアミノ酸が切断されており、野生型ＩＬ－２（ｗｔＩＬ－２）と比較して、低減された結合親和性でインターロイキン－２受容体アルファサブユニット（ＩＬ－２ＲＡ；ＣＤ２５）に結合する。いくつかの実施形態では、血清半減期延長ポリペプチドは、免疫グロブリン断片結晶化可能領域（Ｆｃ領域）、血清アルブミン、アルブミン結合タンパク質又はペプチド、ＩｇＧ、ＸＴＥＮポリペプチド、プロリン／アラニン／セリンリッチ（proline/alanine/serine、ＰＡＳ）ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、血清半減期延長ポリペプチドは、免疫グロブリン断片結晶化可能領域（Ｆｃ領域）である。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、少なくとも６０μＭ（例えば、６０μＭ以上）の平衡解離定数（ＫＤ）で、ＩＬ－２ＲＡに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、インターロイキン２受容体サブユニットベータ（ＩＬ－２ＲＢ；ＣＤ１２２）とインターロイキン２受容体サブユニットガンマ（ＩＬ－２ＲＧ；ＣＤ１３２）との複合体に、１５０ｎＭ未満、例えば、１．５ｎＭ未満、例えば、１２０ｐＭ未満、例えば、１００ｐＭ未満、例えば、８０ｐＭ未満、例えば、７５ｐＭ未満、例えば、７０ｐＭ未満のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配列番号４３及び４４のうちのいずれか１つのＩＬ－２ｖ、ｗｔＩＬ－２に作動可能に結合されたＦｃを含む融合タンパク質、又は配列番号１１７、１１８、１６１、及び１６２のうちのいずれか１つの融合タンパク質と比較して、ＣＤ８＋Ｔ細胞の同等以上の増殖を促進する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖ融合タンパク質が、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の最大シグナル伝達兼転写活性化剤５（ＳＴＡＴ５）活性化又はシグナル伝達の５０％を誘発する濃度（ＥＣ５０）は、ｗｔＩＬ－２、又は配列番号４３及び４４のうちのいずれか１つのＩＬ－２ｖ、ｗｔＩＬ－２に作動可能に結合されたＦｃを含む融合タンパク質、又は配列番号１１７、１１８、１６１、若しくは１６２のうちのいずれか１つの融合タンパク質のＳＴＡＴ５活性化又はシグナル伝達についてのＥＣ５０と比較して、少なくとも１０００倍、例えば、少なくとも１５００倍、例えば、少なくとも１７００倍、例えば、少なくとも２０００倍、例えば、少なくとも２５００倍高い。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖ融合タンパク質が、（例えば、ＣＴＬＬ２細胞のＳＴＡＴ５活性化として測定した）ＩＬ－２Ｒαβγ媒介性ＳＴＡＴ５活性化又はシグナル伝達のＥＣ５０を誘発する濃度は、ｗｔ－ＩＬ２、又は配列番号４３及び４４のうちのいずれか１つのＩＬ－２ｖ、ｗｔＩＬ２に作動可能に結合されたＦｃを含む融合タンパク質、又は配列番号１１７、１１８、１６１、若しくは１６２のうちのいずれか１つの融合タンパク質のＳＴＡＴ５活性化又はシグナル伝達についてのＥＣ５０と比較して、少なくとも２５００倍、例えば、少なくとも５０００倍、例えば、少なくとも７５００倍、例えば、少なくとも１０，０００倍、例えば、少なくとも１５，０００倍、例えば、少なくとも２０，０００倍高い。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖ融合タンパク質が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の最大増殖の５０％を誘発する濃度（ＥＣ５０）は、例えば、ＫＨＹＧ－１細胞を使用して測定して、ｗｔＩＬ－２、又は配列番号４３及び４４のうちのいずれか１つのＩＬ－２ｖ、ｗｔＩＬ２に作動可能に結合されたＦｃを含む融合タンパク質、又は配列番号１１７、１１８、１６１、若しくは１６２のうちのいずれか１つの融合タンパク質の増殖についてのＥＣ５０と比較して、少なくとも１０倍、例えば、少なくとも１２倍、例えば、少なくとも１５倍、例えば、少なくとも１６倍、例えば、少なくとも１８倍、例えば、少なくとも２０倍高い。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、１２５位にセリン（Ｃ１２５）と、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｙ４５、Ｅ６１、及びＥ６２からなる群から選択されるアミノ酸位置に少なくとも２つ又は少なくとも３つの置換と、を含み、位置番号が、配列番号４４のＩＬ－２ｖに関するものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、１２５位にセリン（Ｃ１２５）と、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｙ４５、及びＥ６２からなる群から選択されるアミノ酸位置に少なくとも２つ又は少なくとも３つの置換と、を含み、位置番号が、配列番号４４のＩＬ－２ｖに関するものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、１２５位にセリン（Ｃ１２５）と、Ｒ３８、Ｆ４２、及びＥ６２からなる群から選択されるアミノ酸位置に少なくとも２つ又は少なくとも３つの置換と、を含み、位置番号が、配列番号４４のＩＬ－２ｖに関するものである。いくつかの実施形態、ＩＬ－２ｖは、Ｙ４５、Ｅ６１、Ｅ６８、及びＬ７２からなる群から選択される１つ以上の位置にアミノ酸置換を含まない。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、アミノ酸配列ＡＰＴＳＳ（配列番号１６３）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、ヒト野生型ＩＬ－２からである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ｖは、配列番号１～４２からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号１～４２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４からである。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４からである。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含み、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ｑ、Ｎ２９７Ｇ、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｐ２３８Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｐ３２９Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｔ３９４Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓ、Ｔ３６６Ｗ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｆ４０５Ｌ、Ｙ４０７Ｖ、Ｋ４０９Ｒ、Ｈ４３５Ｒ、Ｙ４３６Ｆ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングが、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含み、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６５Ａ、Ｐ３２９Ｇ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングが、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ４アイソタイプを含み、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３５Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ｑ、Ｔ３６６Ｗ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｆ４０５Ｌ、Ｙ４０７Ｖ、Ｋ４０９Ｒ、Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓ、Ｈ４３５Ｒ、Ｙ４３６Ｆ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングが、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ４アイソタイプを含み、Ｆ２３４Ｖ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２２８Ｐ、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、指示位置（ＥＵインデックスナンバリング）に、以下のアミノ酸：２５２位にチロシン、２５４位にスレオニン、及び２５６のグルタミン酸（ＹＴＥ）；又は４２８位にロイシン及び４３４位にセリン（ＬＳ）を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、指示位置（ＥＵインデックスナンバリング）に、以下のアミノ酸：４３５位にアルギニン及び４３６位にフェニルアラニンを含む。いくつかの実施形態では、末端Ｆｃアミノ酸残基（例えば、Ｋ４４７）は、除去又は排除される。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号４５～７２からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号４５～７２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号４５、４７、４９、５２、５４、５６、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、及び７１からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号４５、４７、４９、５２、５４、５６、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、及び７１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、Ｎ末端からＣ末端への順序で、Ｆｃ領域及びＩＬ－２ｖを含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、Ｆｃ領域とＩＬ－２ｖとの間に柔軟なリンカーを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、４～５０アミノ酸、例えば、５アミノ酸～２５アミノ酸、例えば、１５アミノ酸～２５アミノ酸の長さを有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＧＧＧＳ（配列番号２６５）、ＧＧＧＧＳ（配列番号２６４）、及びそれらの組み合わせから選択される１～１０単位、例えば、１～５単位、例えば、３～５単位のポリ－グリシンセリンリンカーを含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配列番号７５～１１６及び１１９～１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号７５～１１６及び１１９～１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、配列番号１６６～１７１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号１６６～１７１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むこと。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、Ｆｃ受容体又はインターロイキン２受容体サブユニットベータ（ＩＬ－２ＲＢ；ＣＤ１２２）とインターロイキン２受容体サブユニットガンマ（ＩＬ－２ＲＧ；ＣＤ１３２）との複合体以外の、いずれの抗原にも特異的に結合しない。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、Ｎ末端シグナルペプチド又はリーダー配列を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質中のＩＬ－２ｖは、ＰＥＧ化されていない。
【０００６】
更に提供されるのは、上記及び本明細書に記載の２つのＦｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質を含むホモ二量体である。
【０００７】
別の態様では、提供されるのは、（ｉ）第１のＦｃドメインを含む、上記及び本明細書に記載の第１のＦｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質と、（ｉｉ）第２のＦｃドメインを含む、上記及び本明細書に記載の第２のＦｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質と、を含む、ヘテロ二量体である。別の態様では、提供されるのは、（ｉ）第１のＦｃドメインを含む、上記及び本明細書に記載の１つの（すなわち、１つの）Ｆｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質と、（ｉｉ）例えば、空であるか、又は標的化部分若しくは抗原結合ドメインを含まない、第２のＦｃドメインと、を含む、ヘテロ二量体である。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸置換（ＥＵナンバリング）：Ｔ３６６Ｗ及びＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ及びＴ３６６Ｗ；Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ；Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ及びＴ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃ；Ｓ３６４Ｈ／Ｆ４０５Ａ及びＹ３４９Ｔ／Ｔ３９４Ｆ；Ｙ３４９Ｔ／Ｔ３９４Ｆ及びＳ３６４Ｈ／Ｆ４０５Ａ；Ｔ３５０Ｖ／Ｌ３５１Ｙ／Ｆ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖ及びＴ３５０Ｖ／Ｔ３６６Ｌ／Ｋ３９２Ｌ／Ｔ３９４Ｗ；Ｔ３５０Ｖ／Ｔ３６６Ｌ／Ｋ３９２Ｌ／Ｔ３９４Ｗ及びＴ３５０Ｖ／Ｌ３５１Ｙ／Ｆ４０５Ａ／Ｙ４０７Ｖ；Ｋ３６０Ｄ／Ｄ３９９Ｍ／Ｙ４０７Ａ及びＥ３４５Ｒ／Ｑ３４７Ｒ／Ｔ３６６Ｖ／Ｋ４０９Ｖ；Ｅ３４５Ｒ／Ｑ３４７Ｒ／Ｔ３６６Ｖ／Ｋ４０９Ｖ及びＫ３６０Ｄ／Ｄ３９９Ｍ／Ｙ４０７Ａ；Ｋ４０９Ｄ／Ｋ３９２Ｄ及びＤ３９９Ｋ／Ｅ３５６Ｋ；Ｄ３９９Ｋ／Ｅ３５６Ｋ及びＫ４０９Ｄ／Ｋ３９２Ｄ；Ｋ３６０Ｅ／Ｋ４０９Ｗ及びＱ３４７Ｒ／Ｄ３９９Ｖ／Ｆ４０５Ｔ；Ｑ３４７Ｒ／Ｄ３９９Ｖ／Ｆ４０５Ｔ及びＫ３６０Ｅ／Ｋ４０９Ｗ；Ｋ３６０Ｅ／Ｋ４０９Ｗ／Ｙ３４９Ｃ及びＱ３４７Ｒ／Ｄ３９９Ｖ／Ｆ４０５Ｔ／Ｓ３５４Ｃ；Ｑ３４７Ｒ／Ｄ３９９Ｖ／Ｆ４０５Ｔ／Ｓ３５４Ｃ及びＫ３６０Ｅ／Ｋ４０９Ｗ／Ｙ３４９Ｃ；Ｋ３７０Ｅ／Ｋ４０９Ｗ及びＥ３５７Ｎ／Ｄ３９９Ｖ／Ｆ４０５Ｔ；又はＥ３５７Ｎ／Ｄ３９９Ｖ／Ｆ４０５Ｔ及びＫ３７０Ｅ／Ｋ４０９Ｗを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインのうちの一方又は両方は、指示位置（ＥＵインデックスナンバリング）に、以下のアミノ酸：２５２位にチロシン、２５４位にスレオニン、及び２５６位にグルタミン酸（ＹＴＥ）；又は４２８位にロイシン及び４３４位にセリン（ＬＳ）を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインのうちの一方又は両方は、指示位置（ＥＵインデックスナンバリング）に、以下のアミノ酸：４３５位にアルギニン及び４３６位にフェニルアラニンを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインのうちの一方又は両方は、ヒトＩｇＧ４アイソタイプを含み、Ｆ２３４Ｖ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２２８Ｐ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングが、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインのうちの一方又は両方は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含み、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングが、ＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、末端Ｆｃアミノ酸残基（例えば、Ｋ４４７）は、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインのうちの一方又は両方から除去又は排除される。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは、それぞれ以下に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれぞれ以下に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む：配列番号４５及び４６；配列番号４７及び４８；配列番号４９及び４６；配列番号４５及び５１；配列番号４９及び５１；配列番号５２及び４８；配列番号４７及び５３；配列番号５２及び５３；配列番号５４及び４６；配列番号４５及び５５；配列番号５４及び５５；配列番号５６及び４８；配列番号４７及び５０；配列番号５６及び５０；配列番号５７及び５８；配列番号５９及び６０；配列番号６１及び５８；配列番号５７及び６２；配列番号６３及び６４；配列番号６５及び６０；配列番号５９及び６６；配列番号６７及び６８；配列番号６９及び５８；配列番号５７及び７０；配列番号６９及び７０；配列番号７１及び６０；配列番号５９及び７２；又は配列番号７１及び７２。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体は、配列番号７５～１１６からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号７５～１１６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ４Ｆｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質と、配列番号４６、５１、及び５５からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号４６、５１、及び５５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のＦｃ領域と、を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体は、（ｉ）以下に記載の第１のアミノ酸配列、又は以下に記載の第１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列と、（ｉｉ）以下に記載の第２のアミノ酸配列、又は以下に記載の第２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のＦｃ領域と、をそれぞれ含む、ヒトＩｇＧ４Ｆｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質を含む：配列番号７５及び配列番号４６；配列番号７６及び配列番号４６；配列番号７７及び配列番号４６；配列番号７８及び配列番号４６；配列番号７９及び配列番号４６；配列番号８０及び配列番号４６；配列番号８１及び配列番号４６；配列番号８２及び配列番号４６；配列番号８３及び配列番号４６；配列番号８４及び配列番号４６；配列番号８５及び配列番号４６；配列番号８６及び配列番号４６；配列番号８７及び配列番号４６；配列番号８８及び配列番号４６；配列番号８９及び配列番号４６；配列番号９０及び配列番号４６；配列番号９１及び配列番号４６；配列番号９２及び配列番号４６；配列番号９３及び配列番号４６；配列番号９４及び配列番号４６；配列番号９５及び配列番号４６；配列番号９６及び配列番号４６；配列番号９７及び配列番号４６；配列番号９８及び配列番号４６；配列番号９９及び配列番号４６；配列番号１００及び配列番号４６；配列番号１０１及び配列番号４６；配列番号１０２及び配列番号４６；配列番号１０３及び配列番号４６；配列番号１０４及び配列番号４６；配列番号１０５及び配列番号４６；配列番号１０６及び配列番号４６；配列番号１０７及び配列番号４６；配列番号１０８及び配列番号４６；配列番号１０９及び配列番号４６；配列番号１１０及び配列番号４６；配列番号１１１及び配列番号４６；配列番号１１２及び配列番号４６；配列番号１１３及び配列番号４６；配列番号１１４及び配列番号４６；配列番号１１５及び配列番号４６；又は配列番号１１６及び配列番号４６。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体は、（ｉ）以下に記載の第１のアミノ酸配列、又は以下に記載の第１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列と、（ｉｉ）以下に記載の第２のアミノ酸配列、又は以下に記載の第２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のＦｃ領域と、をそれぞれ含む、ヒトＩｇＧ４Ｆｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質を含む：配列番号８０及び配列番号４６；配列番号１０７及び配列番号４６；又は配列番号１１４及び配列番号４６。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体は、（ｉ）配列番号１１４の第１のアミノ酸配列、又は配列番号１１４と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号４６のアミノ酸配列、又は配列番号４６と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のＦｃ領域と、を含む、ヒトＩｇＧ４Ｆｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体は、配列番号１１９～１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号１１９～１６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ１Ｆｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質と、配列番号５８、６２、及び７０からなる群から選択されるアミノ酸配列、又は配列番号５８、６２、及び７０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のＦｃ領域と、を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体は、（ｉ）以下に記載の第１のアミノ酸配列、又は以下に記載の第１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列と、（ｉｉ）以下に記載の第２のアミノ酸配列、又は以下に記載の第２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、
少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のＦｃ領域と、をそれぞれ含む、ヒトＩｇＧ１Ｆｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質を含む：配列番号１１９及び配列番号５８；配列番号１２０及び配列番号５８；配列番号１２１及び配列番号５８；配列番号１２２及び配列番号５８；配列番号１２３及び配列番号５８；配列番号１２４及び配列番号５８；配列番号１２５及び配列番号５８；配列番号１２６及び配列番号５８；配列番号１２７及び配列番号５８；配列番号１２８及び配列番号５８；配列番号１２９及び配列番号５８；配列番号１３０及び配列番号５８；配列番号１３１及び配列番号５８；配列番号１３２及び配列番号５８；配列番号１３３及び配列番号５８；配列番号１３４及び配列番号５８；配列番号１３５及び配列番号５８；配列番号１３６及び配列番号５８；配列番号１３７及び配列番号５８；配列番号１３８及び配列番号５８；配列番号１３９及び配列番号５８；配列番号１４０及び配列番号５８；配列番号１４１及び配列番号５８；配列番号１４２及び配列番号５８；配列番号１４３及び配列番号５８；配列番号１４４及び配列番号５８；配列番号１４５及び配列番号５８；配列番号１４６及び配列番号５８；配列番号１４７及び配列番号５８；配列番号１４８及び配列番号５８；配列番号１４９及び配列番号５８；配列番号１５０及び配列番号５８；配列番号１５１及び配列番号５８；配列番号１５２及び配列番号５８；配列番号１５３及び配列番号５８；配列番号１５４及び配列番号５８；配列番号１５５及び配列番号５８；配列番号１５６及び配列番号５８；配列番号１５７及び配列番号５８；配列番号１５８及び配列番号５８；配列番号１５９及び配列番号５８；又は配列番号１６０及び配列番号５８。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体は、（ｉ）以下に記載の第１のアミノ酸配列、又は以下に記載の第１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列と、（ｉｉ）以下に記載の第２のアミノ酸配列、又は以下に記載の第２のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のＦｃ領域と、をそれぞれ含む、ヒトＩｇＧ１Ｆｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質を含む：配列番号１２４及び配列番号５８；配列番号１５１及び配列番号５８；又は配列番号１５８及び配列番号５８。ヘテロ二量体のいくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインを含むポリペプチドは、第１のＮ末端シグナルペプチド又はリーダー配列を含み、第２のＦｃドメインを含むポリペプチドは、第２のＮ末端シグナルペプチド又はリーダー配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のＮ末端シグナルペプチド又はリーダー配列と第２の第１のＮ末端シグナルペプチド又はリーダー配列とは、同じである。いくつかの実施形態では、第１のＮ末端シグナルペプチド又はリーダー配列と第２の第１のＮ末端シグナルペプチド又はリーダー配列とは、異なる。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体は、Ｆｃ受容体又はインターロイキン２受容体サブユニットベータ（ＩＬ－２ＲＢ；ＣＤ１２２）とインターロイキン２受容体サブユニットガンマ（ＩＬ－２ＲＧ；ＣＤ１３２）との複合体以外の、いずれの抗原にも特異的に結合しない。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、抗原結合ドメインに融合されていない。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインも第２のＦｃドメインも、抗原結合ドメインに融合されていない。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体は、少なくとも６、９、１２、１５、１８、２１、２４時間、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日以上のヒトにおける血清半減期を含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、抗原結合ドメインに融合されている。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、ＣＤ８に結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、免疫チェックポイントタンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質は、ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有２（transmembrane and immunoglobulin domain containing、ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０（ＮＫ１、ＮＫ２８、ＢＹ５５）、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（V-set domain containing T cell activation inhibitor、ＶＴＣ
Ｎ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫制御性受容体（V-set immunoregulatory receptor、
ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ、ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（natural killer cell cytotoxicity receptor 3 ligand、ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）；ＨＥＲＶ－ＨＬＴＲ関連２（HERV-H LTR-associating、ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）；誘導性Ｔ細胞共刺激因子（inducible T cell co-stimulator、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激因子リガンド（inducible T cell costimulator ligand、ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（TNF receptor superfamily member、ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（MHC class I polypeptide-related sequence A、ＭＩＣＡ）；ＭＨＣクラスＩポリペ
プチド関連配列Ｂ（MHC class I polypeptide-related sequence B、ＭＩＣＢ）；
ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１（programmed cell death、ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質
４（cytotoxic T-lymphocyte associated、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ８０（Ｂ
７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（nectin cell adhesion molecule、ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ポリオウイルス受容体（Poliovirus receptor、ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（PVR related immunoglobulin domain containing、ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domain、ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（T cell immunoglobulin and mucin domain containing
、ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（hepatitis A virus cellular receptor、ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ
９）；リンパ球活性化３（lymphocyte activating、ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（signaling lymphocytic activation molecule family、ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）；リンパ球抗原９（lymphocyte antigen、ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（
ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン７（sialic acid binding Ig like lectin、Ｓ
ＩＧＬＥＣ７）；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン９（ＳＩＧＬＥＣ９）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬ１６ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ、ＵＬＢＰ１）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（retinoic acid early transcript 1E、ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）
；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（killer cell immunoglobulin like receptor、ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；ＣＤ１６０；キラー細胞レクチン様受容体Ｂ１（killer cell
lectin like receptor、ＫＬＲＢ１、ＣＤ１６１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、１つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１（ＫＬＲＧ１；ＣＬＥＣ１５Ａ、ＭＡＦＡ、２Ｆ１）；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン７（ＳＩＧＬＥＣ７）；並びに、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン９（ＳＩＧＬＥＣ９）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質は、ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）及びプログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex、ＭＨＣ）分子に提示される（ｐＭＨＣ）、アシアロ糖タンパク質受容体１（asialoglycoprotein receptor、ＡＳＧＲ１）、アシアロ糖タンパク質受容体２（ＡＳＧＲ２）、ＡＴＰ結合カセット（ATP binding cassette、ＡＢＣ）ファミリー輸送体（例えば、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバー１（ＡＢＣＢ１；Ｐ－ＧＰ）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバー４（ＡＢＣＢ４；ＭＤＲ３）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＣメンバー１（ＡＢＣＣ１；ＭＲＰ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＣメンバー２（ＡＢＣＣ２；ＭＲＰ２）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＣメンバー３（ＡＢＣＣ３；ＭＲＰ３）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＣメンバー４（ＡＢＣＣ４；ＭＲＰ４）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＧメンバー２（Ｊｕｎｉｏｒ血液型；ＡＢＣＧ２；ＢＣＲＰ）、及びＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバー１１（ＡＢＣＢ１１；別名胆汁酸塩排出ポンプ（Bile Salt Export Pump、ＢＳＥＰ））；溶質キャリア（solute carrier、ＳＬＣ）ファミリー輸送体（例えば
、溶質キャリアファミリー１０メンバー１（ＳＬＣ１０Ａ１；別名、タウロコール酸ナトリウム共輸送ポ
リペプチド（Sodium-taurocholate Co-transporting Polypeptide、ＮＴＣＰ））；溶
質キャリアファミリー１６メンバー１（ＳＬＣ１６Ａ１；ＭＣＴ１）、溶質キャリアファミリー２２メンバー１（ＳＬＣ２２Ａ１；ＯＣＴ１）、溶質キャリアファミリー２２メンバー３（ＳＬＣ２２Ａ３；ＯＣＴ３）、溶質キャリアファミリー２２メンバー７（ＳＬＣ２２Ａ７；ＯＡＴ２）、溶質キャリアファミリー２７メンバー５（ＳＬＣ２７Ａ５；ＦＡＴＰ５）、溶質キャリア有機アニオン輸送体ファミリーメンバー１Ｂ１（solute carrier organic anion transporter、ＳＬＣＯ１Ｂ１；ＯＡＴＰ１Ｂ１）、溶質キャリア有機アニオン輸送体ファミリーメンバー１Ｂ３（ＳＬＣＯ１Ｂ３；ＯＡＴＰ１Ｂ３）、及び溶質キャリア有機アニオン輸送体ファミリーメンバー２Ｂ１（ＳＬＣＯ２Ｂ１；ＯＡＴＰ２Ｂ１））、トランスフェリン受容体２（transferrin receptor、ＴＦＲ２、ＴＦＲＣ
２）及びＨＢＶエピトープ（例えば、ＨＢＶコア１８－２７；ｅｎｖ１８１－１９３；ｅｎｖ３３５－３４３；ｐｏｌ５７５－５８３）からなる群から選択される標的に結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）ｇｐ１２０、ＨＩＶｇｐ４１、ヒトＣＤ４、及びヒトインターロイキン７受容体（ＩＬ７Ｒ；ＣＤ１２７）からなる群から選択される標的に結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、ヘルペス単純ウイルス（herpes simple virus、ＨＳＶ）糖タンパク質Ｂ（glycoprotein B、ｇＢ）、糖タンパク質Ｃ（glycoprotein C、ｇＣ）、糖タンパク質Ｄ（glycoprotein D、ｇＤ）、及び糖タンパク質Ｅ（glycoprotein E、ｇＥ）からなる群から選択される標的に結合する。いくつかの
実施形態では、抗原結合ドメインは、ＣＤ１９；膜貫通４ドメインＡ１（membrane spanning 4-domains A1、ＭＳ４Ａ１；ＣＤ２０）；ＣＤ２２（ＳＩＧＬＥＣ２）；ＣＤ２
７（ＴＮＦＲＳＦ７）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）；ＣＤ３３（ＳＩＧＬＥＣ３）；ＣＤ３７；ＣＤ３８；ＣＤ４０（ＴＮＦＲＳＦ５）、ＣＤ４４；ＣＤ４７；ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）；ＣＤ５２；ＣＤ７０（ＴＮＦＳＦ７）、ＣＤ２７Ｌ）；５’－ヌクレオチダーゼエクト（ＮＴ５Ｅ；ＣＤ７３）、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１（ＣＤ３９）ＣＤ７４；ＣＤ７９Ｂ；ＣＤ８０；ＣＤ８６；インターロイキン３受容体サブユニットアルファ（interleukin 3 receptor subunit alpha、ＩＬ３ＲＡ）、プロミニン１（prominin、ＰＲＯＭ１；ＣＤ１３３）；ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）；シンデカン１（syndecan 1、ＳＤＣ１；ＣＤ１３８）；ＣＤ２００分子（ＣＤ２００）；
アルファフェトタンパク質（alpha fetoprotein、ＡＦＰ）、ＢＡＧコシャペロン６（ＢＡＧ６）；ＭＥＴがん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ（ＭＥＴ）；ＫＩＴがん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ（ＫＩＴ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（C-type lectin domain family 12 member A、ＣＬＥＣ１２Ａ；ＣＤ３７１）
；Ｃ型レクチンドメイン含有９Ａ（C-type lectin domain containing 9A、ＣＬＥＣ９Ａ；ＣＤ３７０）；カドヘリン３（ｃａｄｈｅｒｉｎ、ＣＤＨ３）；炭酸脱水酵素６（carbonic anhydrase、ＣＡ６）；炭酸脱水酵素９（ＣＡ９）；がん胎児抗原関連細胞接
着分子３（carcinoembryonic antigen related cell adhesion molecule、ＣＥＡＣＡＭ３）；がん胎児抗原関連細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）；がん胎児抗原関連細胞接着分子６（ＣＥＡＣＡＭ６）；絨毛性ソマトマンモトロピンホルモン１（chorionic somatomammotropin hormone、ＣＳＨ１；凝固因子ＩＩＩ、組織因子（Ｆ３）；コレクチ
ンサブファミリーメンバー１０（collectin subfamily member、ＣＯＬＥＣ１０；ＣＬＬ１）；デルタ様カノニカルノッチリガンド３（delta like canonical Notch ligand、ＤＬＬ３）；エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase、ＥＮＰＰ３）；エフリンＡ１（ＥＦＮＡ１）；上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor、ＥＧＦＲ；Ｅ
ＲＢＢ；ＨＥＲ１）；ＥＧＦＲバリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ＥＰＨ受容体Ａ２（ＥＰＨＡ２）；上皮細胞接着分子（epithelial cell adhesion molecule、ＥＰＣＡＭ）；ｅｒｂ－ｂ２受容体チロシンキナーゼ２（ＥＲＢＢ２；ＨＥＲ－２／ｎｅｕ）；線維芽細胞活性化タンパク質α（fibroblast activation protein、ＦＡＰ）；線維芽
細胞成長因子受容体２（ＦＧＦＲ２）；線維芽細胞成長因子受容体３（ＦＧＦＲ３）；葉酸ヒドロラーゼ１（folate hydrolase、ＦＯＬＨ１）；葉酸受容体１（folate receptor、ＦＯＬＲ１）；ＧＤ２ガングリオシド；糖タンパク質ＮＭＢ（glycoprotein NMB、ＧＰＮＭＢ；オステオアクチビン）；グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（guanylate cyclase、ＧＵＣＹ２Ｃ）；ヒトパピローマウイルス（human papillomavirus、ＨＰＶ）Ｅ６；ＨＰ
ＶＥ７；主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ提示ネオ抗原、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ提示ネオ抗原、主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩ、Ｅ（ＨＬＡ－Ｅ）；主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩ、Ｆ（ＨＬＡ－Ｆ）；主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩ、Ｇ（ＨＬＡ－Ｇ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）；インテグリンサブユニットβ７（integrin subunit beta、ＩＴＧＢ７）；白血球免疫グロブリン様受
容体Ｂ１（leukocyte immunoglobulin like receptor B、ＬＩＬＲＢ１；ＩＬＴ２）；白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ２（ＬＩＬＲＢ２；ＩＬＴ４）；ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有３（LY6/PLAUR domain containing、ＬＹＰＤ３）；グリピカン３（glypican、ＧＰＣ３）；ＫＲＡＳがん原遺伝子、ＧＴＰアーゼ（ＫＲＡＳ）；ＭＡＧＥファミ
リーメンバーＡ１（ＭＡＧＥＡ１）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＡ３（ＭＡＧＥＡ３）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＡ４（ＭＡＧＥＡ４）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＡ１１（ＭＡＧＥＡ１１）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＣ１（ＭＡＧＥＣ１）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＣ２（ＭＡＧＥＣ２）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＣ３（ＭＡＧＥＣ３）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＤ１（ＭＡＧＥＤ１）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＤ２（ＭＡＧＥＤ２）；メソセリン（mesothelin、ＭＳＬＮ）；ムチン１（ｍｕｃｉｎ、ＭＵＣ１）、及びそのスプライスバリアント（例えば、ＭＵＣ１／Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲＥＰを含む）；ムチン１６（ＭＵＣ１６；ＣＡ１２５）；ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１；Ｂ７－Ｈ６）；ネクジン、ＭＡＧＥファミリーメンバー（ＮＤＮ）；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２）；ネクチン細胞接着分子４（ＮＥＣＴＩＮ４）；ＳＬＩＴ及びＮＴＲＫ様ファミリーメンバー６（ＳＬＩＴＲＫ６）；前骨髄球性白血病（promyelocytic leukemia、ＰＭＬ）；タンパク質チロ
シンキナーゼ７（不活性）（protein tyrosine kinase、ＰＴＫ７）；ポリオウイルス
受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン７（ＳＩＧＬＥＣ７）；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン９（ＳＩＧＬＥＣ９）；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン１０（ＳＩＧＬＥＣ１０）；シグナル制御性タンパク質アルファ（signal
regulatory protein alpha、ＳＩＲＰＡ）溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２（ＳＬＣ３４Ａ２）；溶質キャリアファミリー３９メンバー６（ＳＬＣ３９Ａ６）；ＳＴＥＡＰファミリーメンバー１（ＳＴＥＡＰ１）；腫瘍原性の抑制２（suppression of tumorigenicity、ＳＴ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメン
バー４（ＴＮＦＲＳＦ４；ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＳＦ９；４－１ＢＢ－Ｌ、ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）；ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）；トランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ、ＴＦ）；形質転換成長因子ベータ１（transforming growth factor、ＴＧＦＢ１）及びそのアイソフォーム；骨髄細胞上に発現されるトリガー受容体１（triggering receptor expressed on myeloid cell、ＴＲＥＭ１）；骨髄細胞上に発現されるトリガー受容体２（ＴＲＥＭ２）；トロホブラスト糖タンパク質（trophoblast glycoprotein、ＴＰＢＧ）；トロフィニン（trophinin、ＴＲＯ）；腫瘍関連カルシウムシグナル伝達因子２（tumor associated calcium signal transducer、ＴＡＣＳＴＤ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；並びにルイスＹ抗原からなる群から選択される標的、又は腫瘍関連抗原（tumor associated antigen、ＴＡＡ）に結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子に提示される、標的抗原又は腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＴＡＡは、がん精巣抗原である。いくつかの実施形態では、がん精巣抗原は、アクロシン結合タンパク質（acrosin binding protein、ＡＣ
ＲＢＰ）、アルファフェトプロテイン（alpha fetoprotein、ＡＦＰ）、Ａキナーゼアンカリングタンパク質４（A-kinase anchoring protein、ＡＫＡＰ４）、ＡＴＰアーゼファミリーＡＡＡドメイン含有２（ATPase family AAA domain containing、ＡＴＡＤ
２）、キネトコア足場１（kinetochore scaffold、ＫＮＬ１；別名、ＣＡＳＣ５）、中
心体タンパク質５５（ＣＥＰ５５）、がん／精巣抗原１Ａ（ＣＴＡＧ１Ａ；別名、ＥＳＯ１；ＣＴ６．１；ＬＡＧＥ－２；ＬＡＧＥ２Ａ；ＮＹ－ＥＳＯ－１）、がん／精巣抗原１Ｂ（ｃａｎｃｅｒ／ｔｅｓｔｉｓａｎｔｉｇｅｎ、ＣＴＡＧ１Ｂ；別名、ＣＴ６．１、ＣＴＡＧ、ＣＴＡＧ１、ＥＳＯ１、ＬＡＧＥ－２、ＬＡＧＥ２Ｂ、ＮＹ－ＥＳＯ－１）、がん／精巣抗原２（ＣＴＡＧ２；別名、ＣＡＭＥＬ、ＣＴ２、ＣＴ６．２、ＣＴ６．２ａ、ＣＴ６．２ｂ、ＥＳＯ２、ＬＡＧＥ－１、ＬＡＧＥ２Ｂ）、ＣＣＣＴＣ結合剤様（CCCTC-binding factor like、ＣＴＣＦＬ）、カテニンアルファ２（catenin alpha、ＣＴ
ＮＮＡ２）、がん／精巣抗原８３（ＣＴ８３）、サイクリンＡ１（ＣＣＮＡ１）、ＤＥＡＤ－ｂｏｘ型ヘリカーゼ４３（DEAD-box helicase、ＤＤＸ４３）、発生多能性関連２（developmental pluripotency associated、ＤＰＰＡ２）、胎児及び成体精巣発現１（fetal and adult testis expressed、ＦＡＴＥ１）、ＦＭＲ１隣接（ＦＭＲ１ＮＢ）
、ＨＯＲＭＡドメイン含有１（HORMA domain containing、ＨＯＲＭＡＤ１）、インス
リン様成長因子２ｍＲＮＡ結合タンパク質３（insulin like growth factor 2 mRNA binding protein、ＩＧＦ２ＢＰ３）、ロイシンジッパータンパク質４（leucine zipper protein、ＬＵＺＰ４）、リンパ球抗原６ファミリーメンバーＫ（lymphocyte antigen 6 family member K、ＬＹ６Ｋ）、ｍａｅｌｓｔｒｏｍ精子形成トランスポゾ
ンサイレンサ（maelstrom spermatogenic transposon silencer、ＭＡＥＬ）、ＭＡＧＥファミリーメンバーＡ１（ＭＡＧＥＡ１）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＡ３（ＭＡＧＥＡ３）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＡ４（ＭＡＧＥＡ４）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＡ１１（ＭＡＧＥＡ１１）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＣ１（ＭＡＧＥＣ１）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＣ２（ＭＡＧＥＣ２）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＤ１（ＭＡＧＥＤ１）；ＭＡＧＥファミリーメンバーＤ２（ＭＡＧＥＤ２）、キネシンファミリーメンバー２０Ｂ（ＫＩＦ２０Ｂ；別名、ＭＰＨＯＳＰＨ１）、ＮＤＣ８０キネトコア複合体ＮＵＦ２構成要素（ＮＵ
Ｆ２）、核外ＲＮＡ輸送因子２（nuclear RNA export factor、ＮＸＦ２）、ＰＡＳドメイン含有リプレッサ１（PAS domain containing repressor、ＰＡＳＤ１）、ＰＤＺ結合キナーゼ（PDZ binding kinase、ＰＢＫ）、ｐｉｗｉ様ＲＮＡ媒介遺伝子サイレンシング２（piwi like RNA-mediated gene silencinｇ、ＰＩＷＩＬ－２）、メラノーマ優先発現抗原（preferentially expressed antigen in melanoma、ＰＲＡＭＥ）、精子関連抗原９（sperm associated antigen、ＳＰＡＧ９）、核Ｘ結合ファミリーメンバーＡ１関連精子タンパク質（sperm protein associated with the nucleus、ＳＰＡＮＸＡ１）、ＳＰＡＮＸファミリーメンバーＡ２（ＳＰＡＮＸＡ２）、ＳＰＡＮＸファミリーメンバーＣ（ＳＰＡＮＸＣ）、ＳＰＡＮＸファミリーメンバーＤ（ＳＰＡＮＸＤ）、ＳＳＸファミリーメンバー１（ＳＳＸ１）、ＳＳＸファミリーメンバー２（ＳＳＸ２）、シナプトネマ構造タンパク質３（synaptonemal complex protein、ＳＹＣＰ３）、精巣発現１４細胞間橋形成因子（ＴＥＸ１４）、転写因子Ｄｐファミリーメンバー３（transcription factor Dp family member、ＴＦＤＰ３）、セリンプロテアーゼ５０（Ｐ
ＲＳＳ５０、別名ＴＳＰ５０）、ＴＴＫプロテインキナーゼ（TTK protein kinase、ＴＴＫ）、並びにジンクフィンガタンパク質１６５（zinc finger protein、ＺＮＦ１６
５）からなる群から選択される。
【０００８】
更なる態様では、提供されるのは、治療剤に結合した上記及び本明細書に記載のＩＬ－２ｖ、上記及び本明細書に記載のＦｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質、上記及び本明細書に記載のホモ二量体、又は上記及び本明細書に記載のヘテロ二量体を含む、コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、治療剤は、例えばＩＬ－２ｖ、Ｆｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質、ホモ二量体又はヘテロ二量体に共有結合される。いくつかの実施形態では、治療剤は、小有機化合物である。いくつかの実施形態では、治療剤は、ＧＳ－４２２４及びＧＳ－４４１６から選択される。いくつかの実施形態では、治療剤は、パターン認識受容体（pattern recognition receptor、ＰＲＲ）、例えば、Ｔｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor、ＴＬＲ）、ＲＩＧ－Ｉ様受容体（RIG-I-like receptor、ＲＬＲ）、Ｎ
ＯＤ様受容体（NOD-like receptor、ＮＬＲ）、ＡＩＭ２様受容体（AIM2-like receptor、ＡＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（C-type lectin receptor、ＣＬＲ）、ＤＮＡ受容
体、又はＲＮＡ受容体のアゴニスト又は活性化剤である。いくつかの実施形態では、治療剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、ＤＥｘＤ／Ｈ－ｂｏｘヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ）、又はインターフェロン遺伝子刺激因子（stimulator of interferon gene、ＳＴＩＮＧ）受容体のアゴニスト又は活性化剤である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニスト又は活性化剤は、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ベサトリモド（ＧＳ－９６２０）、ＤＳ－０５０９、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＲＯ７０２０５３１、及びＪＮＪ－４９６４からなる群から選択され、かつ／又はＴＬＲ８アゴニストが、セルガントリモド（ＧＳ－９６８８）及びＮＫＴＲ－２６２（デュアルＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）からなる群から選択される。
【０００９】
更なる態様では、提供されるのは、上記及び本明細書に記載のＩＬ－２ｖ、上記及び本明細書に記載のＦｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質、又は上記及び本明細書に記載のホモ二量体をコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１７５～２１２からなる群から選択される核酸配列、又は配列番号１７５～２１２からなる群から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である核酸配列を含む。更に提供されるのは、上記及び本明細書に記載のヘテロ二量体の、Ｆｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質及び第２のＦｃ領域をコードする、ポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、Ｆｃ－ＩＬ－２ｖ融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７５～２１２からなる群から選択される核酸、又は配列番号１７５～２１２からなる群から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃ領域をコードするポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドは、配列番号２１４～２１５からなる群から選択される核酸、又は配列番号２１４～２１５からなる群から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドは、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、又はｍＲＮＡからなる群から選択される。更に提供されるのは、上記及び本明細書に記載のポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドに作動可能に結合された１つ以上の制御性配列を含む、発現カセット又は複数の発現カセットである。
【００１０】
更なる態様では、提供されるのは、上記及び本明細書に記載のポリヌクレオチド若しくは複数のポリヌクレオチド、又は発現カセットを含む、ベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、プラスミドベクター又はウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、腫瘍溶解性ウイルスベクターを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、ＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルス科（例えば、アデノウイルス）、アレナウイルス科（例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス、カリマムアレナウイルス（別名ピチンデマムアレナウイルス）、ポックスウイルス科（例えば、ワクシニアウイルス）、ヘルペスウイルス科（例えば、ヘルペスウイルス、例えば、ＨＳＶ－１）、パルボウイルス科（例えば、パルボウイルスＨ１）、レオウイルス科（例えば、レオウイルス）、レトロウイルス科（例えば、レンチウイルス）、ピコルナウイルス科（例えば、コクサッキーウイルス、セネカバレーウイルス、ポリオウイルス）、パラミクソウイルス科（例えば、はしかウイルス、ニューカッスル病ウイルス（Newcastle disease virus
、ＮＤＶ））、ラブドウイルス科（例えば、水疱性口内炎ウイルス（Vesicular stomatitis virus、ＶＳＶ））、トガウイルス科（例えば、アルファウイルス、シンドビスウイルス）、及びエンテロウイルス科（例えば、エコーウイルス）からなる群から選択されるウイルスファミリーからである。更に提供されるのは、上記及び本明細書に記載のポリヌクレオチド若しくは複数のポリヌクレオチド、発現カセット、又はベクターを含む、リポプレックス、例えば脂質ナノ粒子（lipid nanoparticle、ＬＮＰ）である。
（【００１１】以降は省略されています）

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