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公開番号2024160262
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-13
出願番号2024122924,2023072046
出願日2024-07-30,2018-07-26
発明の名称抗CD147抗体
出願人第一三共株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/30 20060101AFI20241106BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明の課題は、優れた抗腫瘍活性を示しかつ安全性に優れた新規抗CD147
抗体を提供することである。別の本発明の課題は、このような抗体を含む医薬品を提供す
ることである。別の本発明の課題は、当該抗体又は医薬品を用いた腫瘍の治療方法等を提
供することである。
【解決手段】本発明により、CD147を活性化し、高い抗腫瘍効果を示すCD147特
異的抗体が提供される。本発明により、エフェクター機能に依存せずに高い抗腫瘍効果を
示す抗CD147抗体が提供される。本発明によりこのような抗CD147抗体を含む医
薬組成物が提供される。本発明によりこのような抗CD147抗体および/または医薬組
成物を用いた腫瘍の治療方法が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒトＣＤ１４７抗体又は該抗体の抗原結合断片であって、
重鎖配列が、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を有する可変領域を含み、前記ＣＤＲＨ１は配列番号７５に示されるアミノ酸配列からなり、前記ＣＤＲＨ２は配列番号７６に示されるアミノ酸配列からなり、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号７７に示されるアミノ酸配列からなること；及び
軽鎖配列が、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を有する可変領域を含み、前記ＣＤＲＬ１は配列番号７２に示されるアミノ酸配列からなり、前記ＣＤＲＬ２は配列番号７３に示されるアミノ酸配列からなり、前記ＣＤＲＬ３は、配列番号７４に示されるアミノ酸配列からなること；
を特徴とする、前記ヒトＣＤ１４７抗体又は該抗体の抗原結合断片。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
ＣＤ１４７を介したシグナル伝達を活性化する、請求項１に記載のヒトＣＤ１４７抗体又は該抗体の抗原結合断片。
【請求項３】
配列番号７１に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号６９に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗体と、ヒトＣＤ１４７への結合に対し競合することを特徴とする、請求項１に記載のヒトＣＤ１４７抗体又は該抗体の抗原結合断片。
【請求項４】
配列番号７１に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号６９に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗体が結合するエピトープに結合することを特徴とする、請求項１に記載のヒトＣＤ１４７抗体又は該抗体の抗原結合断片。
【請求項５】
ＡＤＣＣ活性が低下又は欠失した、請求項１～４のいずれか１項に記載のヒトＣＤ１４７抗体又は該抗体の抗原結合断片。
【請求項６】
ＣＤＣ活性が低下又は欠失した、請求項１～５のいずれか１項に記載のヒトＣＤ１４７抗体又は該抗体の抗原結合断片。
【請求項７】
ＡＤＣＰ活性が低下又は欠失した、請求項１～６のいずれか１項に記載のヒトＣＤ１４７抗体又は該抗体の抗原結合断片。
【請求項８】
配列番号３の１０６番目のアルギニン（Ａｒｇ）から１６５番目のグリシン（Ｇｌｙ）の残基を含むエピトープに結合する、請求項１～７のいずれか１項に記載のヒトＣＤ１４７抗体又は該抗体の抗原結合断片。
【請求項９】
配列番号３に記載のアミノ酸配列中の、１０６番目のアルギニン（Ａｒｇ）、１０８番目のリシン（Ｌｙｓ）、１０９番目のアラニン（Ａｌａ）、１１０番目のバリン（Ｖａｌ）、１２７番目のリシン（Ｌｙｓ）、１２８番目のセリン（Ｓｅｒ）、１２９番目のグルタミン酸（Ｇｌｕ）、１３０番目のセリン（Ｓｅｒ）、１３１番目のバリン（Ｖａｌ）、１３２番目のプロリン（Ｐｒｏ）、１３３番目のプロリン（Ｐｒｏ）、１３４番目のバリン（Ｖａｌ）、１６４番目のグルタミン（Ｇｌｎ）及び１６５番目のグリシン（Ｇｌｙ）の各残基を含むエピトープに結合する、請求項１～８のいずれか１項に記載のヒトＣＤ１４７抗体又は該抗体の抗原結合断片。
【請求項１０】
Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’及びＦｖからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載のヒトＣＤ１４７抗体の抗原結合断片。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗腫瘍効果を示す抗ＣＤ１４７抗体、該抗ＣＤ１４７抗体の製造方法
及び該抗ＣＤ１４７抗体を含む抗腫瘍剤等に関する。
続きを表示（約 2,700 文字）【背景技術】
【０００２】
癌治療法、治療薬の進展によって、不治の病とされてきた癌が、治療可能であり、根治
することがわかってきた。特に優れた薬物安定性と特異性を示す抗体医薬として開発され
たＣＴＬＡ４抗体、ＰＤ１抗体は、Ｔ細胞をはじめとする免疫細胞の活性化によって、メ
ラノーマや一部の固形癌に高い奏功率、場合によっては治癒をもたらし、癌患者にとって
の福音となっている。これらの治療薬が、難治性の固形癌の多くを対象としての治療が試
みられているが、膵臓癌や肝臓癌等では、大部分の癌が薬剤に感受性を示さず、手術によ
る摘出や従来の抗癌剤を基本とした治療でも高率に再発が認められ、切に根治をもたらす
治療法、治療薬が求められている。
【０００３】
ＣＤ１４７は、イムノグロブリン様ドメインを２～３有する１回膜貫通蛋白質であり、
ＣＤ１４７同士の相互作用、ＣＤ４４、Ｉｎｔｅｇｒｉｎファミリー分子、ＣＤ９８、Ｖ
ＥＧＦＲ、ＣｙｐＡ／Ｂ、ＭＣＴ１／３／４といった増殖、浸潤、炎症に関与する細胞外
や細胞膜表面の分子と相互作用することで、下流シグナル関連分子、ＦＡＫ、ＭＥＫ、Ｅ
ｒｋ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＡＫＴ、ＭＡＰＫファミリー分子を活性化させ、ＭＭＰをはじ
めとするプロテアーゼ産生、癌の増殖、転移、浸潤を促すことが知られている。また前出
の肝臓癌や膵臓癌の患者において、ＣＤ１４７の発現が高いと生存期間が短く予後不良と
なることが報告されており、癌の治療標的分子の一つとして考えられている。
【０００４】
ＣＤ１４７を標的とした抗体としては、ＡＢＸ－ＣＢＬ、Ｌｉｃａｒｔｉｎが臨床で実
際にヒトに投与された。ＡＢＸ－ＣＢＬは、ＣＤ１４７とシクロフィリンＡとの結合を阻
害し、Ｔ細胞の活性を抑制するだけでなく、血中の補体依存的にＣＤ１４７陽性のＴ細胞
をはじめとする正常細胞に対し殺細胞活性を示す。ＧＶＨＤを対象疾患として臨床試験が
進められたが、薬効が不十分であり、重篤な筋肉の痛みが観察され、薬としての承認には
至っていない（特許文献１、非特許文献１）。
【０００５】
Ｌｉｃａｒｔｉｎは、ＨＡｂ１８抗体のＦａｂ’２部分に放射性同位元素ｉｏｄｉｎｅ
Ｉ１３１を付加した生物製剤であり、中国で肝臓癌を適応癌種として、承認されてい
る（非特許文献２、非特許文献３）。Ｌｉｃａｒｔｉｎは、免疫細胞や補体を活性化させ
る抗体のＦｃ部分を欠いており、免疫介在性の毒性は報告がないが、臨床での肝臓癌を根
治したという報告はない。
【０００６】
また、他のＣＤ１４７を標的とした抗体としては、血管新生、ＶＥＧＦ産生マトリック
スメタロプロテアーゼ等のＣＤ１４７に関連する生物活性を遮断する、抗ＣＤ１４７モノ
クローナル抗体（特許文献２）、Ｔ細胞の活性化を阻害する抗ＣＤ１４７モノクローナル
抗体（非特許文献４）、及びＡＤＣＣ活性及びＣＤＣ活性を有することを特徴とするＣＤ
１４７分子に特異的に結合する抗体（特許文献３）が知られている。しかし、エフェクタ
ー機能を有さずかつ抗腫瘍効果を示すＣＤ１４７抗体は知られていない。また、ＣＤ１４
７を介した細胞シグナル伝達系の活性化と抗腫瘍効果の関連については知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
ＷＯ１９９９／０４５０３１
ＷＯ２０１０／０３６４６０
ＷＯ２０１７／０６１６０２
【非特許文献】
【０００８】
ＤｅｅｇＨ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｌｏｏｄ．，２０５２－２０５８，２００１
ＣｈｅｎＺ，ｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．ＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌｏｇｙＢｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，４３５－４４４，２００６
ＸｕＪ，ｅｔａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２６９－２７６，２００７
ＫｏｃｈＣ，ｅｔａｌ．，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７７７－７８６，１９９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、新規な薬理作用を有し、安全性に優れ、かつ、高い抗腫瘍効果を有す
る新規抗ＣＤ１４７抗体、該抗体を含む医薬品、及び、当該抗体又は医薬品を用いた腫瘍
の治療方法等を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討し、ＣＤ１４７を介した関連シグナ
ル分子の活性化が抗腫瘍効果に関連することを初めて見出した。そして、本発明者らは、
ＣＤ１４７を活性化し、高い抗腫瘍効果を示すＣＤ１４７特異的抗体の取得に成功した。
本発明の抗体は、エフェクター機能に依存せずに高い抗腫瘍効果を示すという特徴を有す
る。また、これまでにエフェクター機能に依存して抗腫瘍効果を示す抗体は報告されてい
るが、本発明の抗体は、Ｔ細胞及びＰＢＭＣに対して作用せず、かつ、エフェクター機能
にも依存せずに高い抗腫瘍効果を示すという特徴を有し、医薬品としての安全性が期待さ
れる優れた抗体である。本発明の抗体は、肝臓癌細胞において、肝臓癌の標準治療薬のう
ちの１つとして使用されるソラフェニブよりも顕著に強い薬効を示す。本発明の抗体は、
膵臓癌細胞において、膵臓癌の標準治療薬のうちの１つとして使用されるゲムシタビンよ
りも顕著に強い薬効を示す。また、本発明の抗体は、慢性骨髄性白血病細胞において、慢
性骨髄性白血病の標準治療薬のうちの１つとして使用されるイマチニブよりも顕著に強い
薬効を示す。本発明らは、本発明のＣＤ１４７抗体が、癌細胞に対しｐ３８ＭＡＰＫおよ
びＳＭＡＤシグナル伝達系を活性化することを見出した。また、本発明者らは、本発明の
ＣＤ１４７抗体が、ＳＭＡＤ４陽性細胞において優れた抗腫瘍効果を示すことを見出した
。
（【００１１】以降は省略されています）

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