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公開番号2024161475
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-19
出願番号2024135320,2024094048
出願日2024-08-14,2019-04-29
発明の名称Bcl-2阻害剤
出願人ベイジーンリミテッド
代理人弁理士法人坂本国際特許商標事務所
主分類C07D 207/06 20060101AFI20241112BHJP(有機化学)
要約【課題】癌、自己免疫疾患及び血栓形成促進性疾患などの無調節なアポトーシスの疾患の処置のための、Bcl-2タンパク質を選択的に阻害する新規な小分子を提供すること。
【解決手段】式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその立体異性体。
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特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）
JPEG
2024161475000849.jpg
72
161
（式中、
Ｌ
１
及びＬ
２
は、それぞれ独立して、直接結合であり、且つＬ
４
は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｇ
ＳＯ
２
－であり、ここで、Ｒ
ｇ
は、水素及びＣ
１～６
アルキルであり；
Ｌ
３
は、直接結合、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｔ
－、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｔ－１
－（ＣＲ
ｃ
＝ＣＲ
ｄ
）－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｖ－１
－、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｔ－１
－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｖ－１
－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ
２
－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ
ａ
－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ａ
－、－ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
－、－ＳＯ
２
ＮＲ
ａ
－、－ＮＲ
ａ
ＳＯ
２
－、－ＮＲ
ａ
Ｓ（Ｏ）
２
ＮＲ
ｂ
－、－ＮＲ
ａ
Ｓ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ａ
ＳＯ
２
－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ａ
ＳＯ－又は－Ｃ（＝ＮＲ
ａ
）ＮＲ
ｂ
－であり、ここで、ｔ及びｖは、出現するごとに独立して、１～７の数であり、且つ－（ＣＲ
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
Ｒ
ａ
、Ｒ
ｂ
、Ｒ
ｃ
及びＲ
ｄ
は、出現するごとに独立して、水素又はＣ
１～６
アルキル、好ましくは水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ
３
は、直接結合、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｔ
－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ
２
－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－又は－ＮＲ
ａ
－であり、ここで、Ｒ
ａ
、Ｒ
ｂ
及びｔは、式（Ｉ）と同様に定義され、好ましくは、Ｒ
ａ
及びＲ
ｂ
は、独立して、水素又はＣ
１～６
アルキルであり、且つｔは、１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ
３
は、－Ｏ－、－ＣＨ
２
－、－ＮＲ
ａ
－、直接結合又は－Ｃ（Ｏ）－である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ
３
は、－Ｏ－である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ
３
は、式（Ｉ）と同様に定義される１つ又は２つの置換基Ｒ
３ａ
で任意選択的に置換されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ
３
は、ハロゲン、－Ｃ
１～８
アルキル又は－ＮＲ
３ｂ
Ｒ
３ｃ
から選択される１つ又は２つの置換基Ｒ
３ａ
で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒ
３ｂ
及びＲ
３ｃ
は、独立して、水素又は－Ｃ
１～８
アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ
３
は、ハロゲン、－Ｃ
１～８
アルキル又は－ＮＲ
３ｂ
Ｒ
３ｃ
から選択される１つ又は２つの置換基Ｒ
３ａ
で任意選択的に置換される５～７員窒素含有単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ
３ｂ
及びＲ
３ｃ
は、独立して、水素又は－Ｃ
１～８
アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ
３
は、それぞれハロゲン、－Ｃ
１～８
アルキル又は－ＮＲ
３ｂ
Ｒ
３ｃ
から選択される１つ又は２つの置換基Ｒ
３ａ
で任意選択的に置換されるテトラゾリル、トリゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、ここで、Ｒ
３ｂ
及びＲ
３ｃ
は、独立して、水素又は－Ｃ
１～８
アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ
３
は、１つ、又は２つ、又は３つの窒素原子を含む８～１２員二環式ヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年４月２９日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／中国特許出願公開第２０１８／０８５２１７号明細書及び２０１８年９月２１日に出願されたＰＣＴ／中国特許出願公開第２０１８／１０７１３４号明細書の利益を主張するものであり、これらの開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 6,600 文字）【０００２】
Ｂｃｌ－２を阻害し、且つ望ましくないｂｃｌ－２活性に関連する疾患（Ｂｃｌ－２関連疾患）を処置するための、式（Ｉ）の化合物、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病；並びに増殖性疾患、例えば癌、自己免疫疾患及び血栓形成促進性疾患を含む無調節なアポトーシスの疾患を処置するために、本明細書に開示される化合物を使用する方法及びそれを含む医薬組成物が本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００３】
プログラム細胞死又はアポトーシスは、損傷した細胞又は不要な細胞を排除するために多細胞生物において起こり、これは、正常な組織の恒常性のために重要である（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１９７２，２６，２３９）。しかしながら、欠陥のあるアポトーシスプロセスは、多様な疾患に関与しているとされている。過度のアポトーシスは、萎縮を引き起こすが、不十分なアポトーシスは、癌などの無制御の細胞増殖をもたらす（Ｃｅｌｌ２０１１，１４４，６４６）。アポトーシス細胞死に対する抵抗性は、癌の特徴であり、化学療法抵抗性の一因となる（ＮａｔＭｅｄ．２００４，１０，７８９－７９９）。アポトーシスを制御するいくつかの重要な経路は、癌において一般的に変化される。Ｆａｓ受容体及びカスパーゼのようないくつかの因子がアポトーシスを促進する一方、タンパク質のＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）ファミリーのいくつかのメンバーがアポトーシスを阻害する。アポトーシスの負の調節は、細胞死シグナル伝達経路を阻害して、腫瘍が細胞死を逃れることを促進し、薬物耐性を生じさせる。
【０００４】
外因性経路及び内因性経路を含む２つの異なるアポトーシス経路がある。外因性経路は、細胞表面死受容体への細胞死誘導リガンドの結合に応答して活性化される（ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．２０１７１６，２７３－２８４）。Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ－２）遺伝子ファミリー、Ｂｃｌ－２タンパク質と相同のタンパク質の群は、内因性アポトーシス経路を調節する２０を超えるタンパク質をコードする。Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質は、４つの保存Ｂｃｌ－２相同性（ＢＨ）ドメイン（ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３及びＢＨ４）の少なくとも１つを含むことによって特徴付けられる（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２００８，８，１２１；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ２０１０，３７，２９９；Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．２０１４，１５，４９）。アポトーシス促進性及び抗アポトーシス分子からなるＢｃｌ－２ファミリータンパク質は、４つのＢＨドメイン内の配列相同性に応じて以下の３つのサブファミリーに分類され得る：（１）抗アポトーシス性のＢｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ及びＢｃｌ－ｗなどのサブファミリーは、全ての４つのＢＨドメイン内で配列相同性を共有し；（２）アポトーシス促進性のＢａｘ及びＢａｋなどのサブファミリーは、ＢＨ１、ＢＨ２及びＢＨ４内で配列相同性を共有し；（３）アポトーシス促進性のＢｉｋ、Ｂｉｄ及びＨＲＫなどのサブファミリーは、ＢＨ３内のみで配列相同性を共有する。Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質の独自の特徴の１つは、抗アポトーシスタンパク質とアポトーシス促進性タンパク質との間のヘテロ二量体化であり、これは、それらのパートナーの生物学的活性を阻害するものと考えられる。このヘテロ二量体化は、抗アポトーシスタンパク質からのＢＨ１、ＢＨ２及びＢＨ３から構成される疎水性クレフトへのアポトーシス促進性タンパク質のＢＨ３領域の挿入によって媒介される。ＢＨ１及びＢＨ２に加えて、ＢＨ４ドメインが抗アポトーシス活性に必要とされる。これに対し、ＢＨ３ドメインが重要であり、それ自体でアポトーシス促進活性に十分である。
【０００５】
腫瘍細胞が生存のために単一の顕性遺伝子に依存する癌遺伝子依存と同様に、腫瘍細胞は、生存するためにＢｃｌ－２に依存するようにもなり得る。Ｂｃｌ－２過剰発現が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、再発性／難治性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）並びに膵臓癌、前立腺癌、乳癌並びに小細胞及び非小細胞肺癌などの固形腫瘍でよく見られる（Ｃａｎｃｅｒ２００１，９２，１１２２－１１２９；ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌ．２００３；１３：１１５－２３；Ｃｕｒｒ．ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ２００８，８，２０７－２２２；Ｃａｎｃｅｒｓ２０１１，３，１５２７－１５４９）。無調節なアポトーシスの経路は、神経変性疾患（上方制御されたアポトーシス）、例えばアルツハイマー病；並びに増殖性疾患（下方制御されたアポトーシス）、例えば癌、自己免疫疾患及び血栓形成促進性疾患などの他の重大な疾患の病理にも関与しているとされている。Ｂｃｌ－２又はＢｃｌ－ｘＬのいずれかを標的として、多くの小分子ＢＨ３模倣体は、（ＲｅｃｅｎｔＰａｔｅｎｔｓｏｎＡｎｔｉ－ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００８，３，２０－３０；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，２６，２１０５－２１１４；ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ２０１７，１６，２７３－２８４；国際公開第２００２０２４６３６号パンフレット；国際公開第２００５０４９５９３号パンフレット；国際公開第２００６１２７３６４号パンフレット；国際公開第２００６０２３７７８号パンフレット；国際公開第２００７０４０６５０号パンフレット；国際公開第２００８０３０８３６号パンフレット；国際公開第２００９１５２０８２号パンフレット；国際公開第２００９０３６０５１号パンフレット；国際公開第２０１００６５８２４号パンフレット；国際公開第２０１００６５８６５号パンフレット；国際公開第２０１００８３４４１号パンフレット；国際公開第２０１００８３４４２号パンフレット；国際公開第２０１００６７０６７号パンフレット；国際公開第２０１１０２９８４２号パンフレット；国際公開第２０１１０６８５６１号パンフレット；国際公開第２０１１１１９３４５号パンフレット；国際公開第２０１１１４９４９２号パンフレット；国際公開第２０１１１５００１６号パンフレット；国際公開第２０１２０５８３９２号パンフレット；国際公開第２０１２０１７２５１号パンフレット；国際公開第２０１２１６２３６５号パンフレット；国際公開第２０１２１０３０５９号パンフレット；国際公開第２０１３０５３０４５号パンフレット；国際公開第２０１３１８５２０２号パンフレット；国際公開第２０１３０９６０６０号パンフレット；国際公開第２０１３０９６０５９号パンフレット；国際公開第２０１３０９６０５５号パンフレット；国際公開第２０１３０９６０５１号パンフレット；国際公開第２０１３０９６０４９；米国特許出願公開第２０１１３１２９６９号明細書；国際公開第２０１４１５８５２８号パンフレット；国際公開第２０１４１１３４１３号パンフレット；国際公開第２０１８０２７０９７号パンフレット；国際公開第２０１８０４１２４８号パンフレット；国際公開第２０１８００９４４４号パンフレット；中国特許出願公開第１０６７４９２３３号明細書；中国特許出願公開第１０６５６５７０６号明細書）において報告されている。Ｂｃｌ－２小分子阻害剤のいくつかが薬剤開発の様々な段階において調べられている：Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤ＡＢＴ－２６３（ナビトクラックス、国際公開第２００９１５５３８６号パンフレット）は、慢性リンパ球性白血病などのリンパ性悪性腫瘍において有望な臨床活性を示した。しかしながら、これらの状況におけるその有効性は、Ｂｃｌ－ｘＬ阻害によって引き起こされる血小板死及びそれに伴う血小板減少症によって制限される（ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ．２０１０，１１，１１４９；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１，２９，９０９；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２，３０，４８８）。新世代のＢＣＬ－２選択的阻害剤ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９／ＧＤＣ－０１９９）が進展され、これは、これらの癌において確固たる活性を示しただけでなく、血小板を損なわなかった（ｓｐａｒｅｄｐｌａｔｅｌｅｔ）（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２０１５，８，１２９；ＣｌｉｎｉｃａｌＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２０１７，１５，２１０）。Ｓ５５７４６（ＢＣＬ２０１としても知られている）、ＡＰＧ－１０１、ＡＰＧ－１２５２は、臨床試験段階で試験されている。現在、ベネトクラクス（以前にはＡＢＴ－１９９）は、１７ｐ欠失を伴う再発性又は難治性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を有する患者の処置のためにＦＤＡによって認可されている唯一のＢｃｌ－２選択的阻害剤である。しかしながら、最近、ＢＣＬ２における新しいＧｌｙ１０１Ｖａｌ突然変異は、患者が１９～４２か月間にわたってＢｃｌ－２阻害剤ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）で処置された後に確認された（ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ．２０１９，９，３４２－３５３）。この突然変異は、細胞に基づくアッセイにおいてベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）に対するＢｃｌ－２の結合親和性を約１８０倍大幅に低下させた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、癌、自己免疫疾患及び血栓形成促進性疾患などの無調節なアポトーシスの疾患の処置のための、Ｂｃｌ－２タンパク質を選択的に阻害する新規な小分子が必要とされている。予想外にも、本出願の発明者らは、本明細書に開示されるいくつかの化合物が、はるかに高い効力及び選択性だけでなく、はるかに低いＣＹＰ２Ｃ９阻害を示すことを見出し、これは、潜在的により良好な有効性及び薬物相互作用（ＤＤＩ）のより低い潜在的リスクを示している。また、本出願の発明者らは、本明細書に開示される化合物がＢｃｌ－２野生型及びＢｃｌ－２Ｇ１０１Ｖ突然変異型の両方に対する阻害活性を示すことを見出し、これは、耐性の懸念のないタイプの新規な潜在的なＢｃｌ－２阻害剤を示唆している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
式（Ｉ）
JPEG
2024161475000001.jpg
73
160
（式中、
Ｌ
１
、Ｌ
２
、Ｌ
３
及びＬ
４
は、それぞれ独立して、直接結合、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｔ
－、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｔ－１
－（ＣＲ
ｃ
＝ＣＲ
ｄ
）－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｖ－１
－、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｔ－１
－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｖ－１
－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ
２
－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ
ａ
－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ａ
－、－ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ
ａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
－、－ＳＯ
２
ＮＲ
ａ
－、－ＮＲ
ａ
ＳＯ
２
－、－ＮＲ
ａ
Ｓ（Ｏ）
２
ＮＲ
ｂ
－、－ＮＲ
ａ
Ｓ（Ｏ）ＮＲ
ｂ
－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ａ
ＳＯ
２
－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ａ
ＳＯ－又は－Ｃ（＝ＮＲ
ａ
）ＮＲ
ｂ
－であり、ここで、ｔ及びｖは、出現するごとに独立して、１～７の数であり、且つ－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｔ
－、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
【０００８】
一実施形態において、Ｒ
ａ
、Ｒ
ｂ
、Ｒ
ｃ
及びＲ
ｄ
は、出現するごとに独立して、水素又はＣ
１～６
アルキル、好ましくは水素又はメチルである。
【０００９】
一実施形態において、Ｌ
１
は、直接結合又は－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｔ
－であり、ここで、Ｒ
ａ
、Ｒ
ｂ
及びｔは、式（Ｉ）と同様に定義される。ある実施形態において、ｔは、１又は２の数である。好ましい実施形態において、Ｌ
１
は、直接結合又は－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）－であり、ここで、Ｒ
ａ
及びＲ
ｂ
は、水素又はＣ
１～６
アルキル、好ましくは水素である。最も好ましい実施形態において、Ｌ
１
は、直接結合である。
【００１０】
一実施形態において、Ｌ
２
は、直接結合、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｔ
－、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｔ－１
－（ＣＲ
ｃ
＝ＣＲ
ｄ
）－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｖ－１
－、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｔ－１
－（Ｃ≡Ｃ）－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｖ－１
－、－Ｏ－又は－ＮＲ
ａ
－であり、ここで、Ｒ
ａ
、Ｒ
ｂ
、Ｒ
ｃ
、ｔ及びｖは、式（Ｉ）と同様に定義される。ある実施形態において、ｔ又はｖは、１～４の数である。好ましい実施形態において、Ｌ
２
は、直接結合、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
１～５
－、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
１～３
－（Ｃ≡Ｃ）－、－Ｏ－又は－ＮＲ
ａ
－であり、ここで、Ｒ
ａ
、Ｒ
ｂ
及びＲ
ｃ
は、出現するごとに独立して、水素又はＣ
１～６
アルキルであり、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
１～５
－、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
１～３
－（Ｃ≡Ｃ）－中の１つ又は２つのＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
部分は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ
２
、Ｃ（Ｏ）及びＮＲ
ａ
からの１つ又は２つの部分で置換される。さらに好ましい実施形態において、Ｌ
２
は、直接結合、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
１～５
－、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許