特許ウォッチ

公開番号2024159693
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-08
出願番号2024072088
出願日2024-04-26
発明の名称新規スピロ化合物を含有する医薬組成物
出願人田辺三菱製薬株式会社
代理人弁理士法人津国
主分類A61K 31/553 20060101AFI20241031BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】TRH-DEの阻害活性を有し、TRHが関与する各種疾患及び/又はそれに伴う症状の予防・治療に有用である、新規スピロ化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物等を提供する。
【解決手段】本発明は、一般式[I]:
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[式中、環Aは、置換/非置換アリール、置換/非置換ヘテロアリール、置換/非置換脂肪族複素環;R¹、R²は、置換/非置換アルキル、置換/非置換シクロアルキル基、置換/非置換アルケニル、置換/非置換シクロアルケニル、置換/非置換アルキニル、置換/非置換アリール、置換/非置換ヘテロアリール、置換/非置換、環の一部に二重結合を含んでいてもよい脂肪族複素環基、置換/非置換アミノ基など]で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下式［Ｉ］：
TIFF
2024159693000352.tif
38
165
［式中、
環Ａは、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又は置換されていてもよい脂肪族複素環基を表し、
Ｒ
１
及びＲ
２
は、それぞれ置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、又は置換されていてもよいアルキルチオ基を表すか、あるいはＲ
１
とＲ
２
は一体となって環を形成する基を表す］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
続きを表示（約 9,400 文字）【請求項２】
前記式［Ｉ］の化合物が、下式［ＩＩ］：
TIFF
2024159693000353.tif
42
165
［式中、
環Ａは、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又は置換されていてもよい脂肪族複素環基を表し、
環Ｂは、置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい脂肪族複素環基を表し、
環Ｃは、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよい脂肪族複素環基を表す］
で示される化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式［ＩＩ］で示される化合物において、
環Ａで表される、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基及び置換されていてもよい脂肪族複素環基の各々の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、１～２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルチオ基、アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基、１～２のアルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、ニトロ基及びアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３の基であり、
環Ａで表される置換されていてもよいアリール基のアリール部分が、６～１０員の単環または二環式アリールであり、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から４の異項原子を含む５～１０員の単環又は二環式ヘテロアリールであり、
環Ａで表される置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む、５～１０員の単環又は二環式の脂肪族複素環であり、
環Ｂで表される置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい脂肪族複素環基；環Ｃで表される置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基；環Ｃで表される置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；環Ｃで表される置換されていてもよいシクロアルキル基；及び環Ｃで表される置換されていてもよい脂肪族複素環基；の各々の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ハロアルキル基；アルコキシアルキル基；アルコキシ基；シアノ基で置換されていてもよいシクロアルコキシ基；ハロアルコキシ基；ハロゲン原子から独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルキレン基；シクロアルキル基またはアリール基で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；アルキルチオ基；アリール基；ハロゲン原子、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルキレン基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～４の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；シクロアルキル基、アリール基及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルカノイル基；アリールオキシ基；脂肪族複素環オキシ基；及びアリール基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～８の基であり、
環Ｂで表される置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む、５～７員の単環式の脂肪族複素環であり、
環Ｃで表される置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基のアリール部分が、６～１０員の単環または二環式アリールであり、
環Ｃで表される置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から４の異項原子を含む５～１０員の単環又は二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃで表される置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む、４～９員の単環又は二環式の脂肪族複素環であり、
環Ｂ又は環Ｃで表される基の置換基の各々において、選ばれる基中のアリール基が、６～１０員の単環又は二環式のアリールであり、
環Ｂ又は環Ｃで表される基の置換基の各々において、選ばれる基中の置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む、４～９員の単環又は二環式の脂肪族複素環である、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式［ＩＩ］で示される化合物において、
環Ａが、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
環Ａで表される置換されていてもよいアリール基のアリール部分が、６～１０員の単環または二環式アリールであり、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から４の異項原子を含む５～１０員の単環又は二環式ヘテロアリールであり、
環Ｂで表される置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む、５～７員の単環式の脂肪族複素環であり、
環Ｃが、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよい脂肪族複素環基であり、
環Ｃで表される置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基のアリール部分が、６～１０員の単環または二環式アリールであり、
環Ｃで表される置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から４の異項原子を含む５～１０員の単環又は二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃで表される置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む、４～９員の単環又は二環式の脂肪族複素環である、
請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式［ＩＩ］で示される化合物において、
環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基であり、
環Ａで表される置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基の置換基の各々が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びニトロ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
環Ａで表される置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基のヘテロアリール部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から４の異項原子を含む５～６員の単環式ヘテロアリールであり、
環Ｂで表される置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルキル基；ハロアルキル基；アルコキシアルキル基；アルコキシ基；ハロゲン原子から独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルキレン基；シクロアルキル基；シクロアルキル基、アリール基及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルカノイル基；及びアリール基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
環Ｂで表される置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む、５～７員の単環式の脂肪族複素環であり、
環Ｂで表される基の置換基において、選ばれる基中のアリール基が、フェニルであり、
環Ｃが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよい単環式ヘテロアリール基、置換されていてもよい単環式シクロアルキル基又は置換されていてもよい単環式脂肪族複素環基であり、
環Ｃで表される、置換されていてもよいフェニル基；置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよい単環式ヘテロアリール基；置換されていてもよい単環式シクロアルキル基；又は置換されていてもよい単環式脂肪族複素環基；の置換基の各々が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ハロアルキル基；アルコキシ基；シアノ基で置換されていてもよいシクロアルコキシ基；ハロアルコキシ基；アルキレン基；シクロアルキル基またはアリール基で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；アルキルチオ基；アリール基；ハロゲン原子、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルキレン基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～４の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アリールオキシ基；脂肪族複素環オキシ基；及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
環Ｃで表される置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよい単環式ヘテロアリール基のヘテロアリール部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から４の異項原子を含む５～６員の単環式ヘテロアリールであり、
環Ｃで表される置換されていてもよい単環式脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む、４～７員の単環式の脂肪族複素環であり、
環Ｃで表される基の置換基の各々において、選ばれる基中のアリール基が、フェニルであり、
環Ｃで表される基の置換基の各々において、選ばれる基中の置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む、４～９員の単環式又は二環式の脂肪族複素環である、
請求項２～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記式［ＩＩ］で示される化合物において、
環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基であり、
環Ａで表される置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基の置換基の各々が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びニトロ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
環Ａで表される置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基のヘテロアリール部分が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル又はトリアジニルであり、
環Ｂで表される置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルキル基；ハロアルキル基；アルコキシアルキル基；アルコキシ基；ハロゲン原子から独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルキレン基；シクロアルキル基；シクロアルキル基、アリール基及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルカノイル基；及びアリール基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
環Ｂで表される置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゾリジニル、ジアゾリジニル、アジナニル、オキサジナニル、ジアジナニル、チアジナニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル又はチアゼパニルであり、
環Ｂで表される基の置換基において、選ばれる基中のアリール基が、フェニルであり、
環Ｃが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよい単環式ヘテロアリール基、置換されていてもよい単環式シクロアルキル基又は置換されていてもよい単環式脂肪族複素環基であり、
環Ｃで表される、置換されていてもよいフェニル基；置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよい単環式ヘテロアリール基；置換されていてもよい単環式シクロアルキル基；又は置換されていてもよい単環式脂肪族複素環基；の置換基の各々が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ハロアルキル基；アルコキシ基；シアノ基で置換されていてもよいシクロアルコキシ基；ハロアルコキシ基；アルキレン基；シクロアルキル基またはアリール基で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；アルキルチオ基；アリール基；ハロゲン原子、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルキレン基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～４の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アリールオキシ基；脂肪族複素環オキシ基；及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
環Ｃで表される置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよい単環式ヘテロアリール基のヘテロアリール部分が、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル又はトリアジニルであり、
環Ｃで表される置換されていてもよい単環式脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、オキセタニル、オキソラニル、アゾリジニル、チオラニル、オキサゾリジニル、ジアゾリジニル、チアゾリジニル、オキサニル、アジナニル、ジオキサニル、オキサジナニル、ジアジナニル、チアジナニル、チアニル、オキセパニル、アゼパニル、チエパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル又はチアゼパニルであり、
環Ｃで表される基の置換基の各々において、選ばれる基中のアリール基が、フェニルであり、
環Ｃで表される基の置換基の各々において、選ばれる基中の置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、オキセタニル、オキソラニル、アゾリジニル、チオラニル、オキサゾリジニル、ジアゾリジニル、チアゾリジニル、オキサニル、アジナニル、ジオキサニル、オキサジナニル、ジアジナニル、チアジナニル、チアニル、オキセパニル、アゼパニル、チエパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル又はチアゼパニル、又は二つの該脂肪族複素環が縮合またはスピロ原子を介して結合した環である、
請求項２～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記式［ＩＩ］で示される化合物において、
環Ｂが、置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい７員の単環式脂肪族複素環基であり、
環Ｃが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよい６員の単環式ヘテロアリール基又は置換されていてもよい６員の単環式脂肪族複素環基である、
請求項２～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式［ＩＩ］で示される化合物において、
環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基であり、
環Ａで表される置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基の置換基の各々が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びニトロ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
環Ａで表される置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基のヘテロアリール部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から４の異項原子を含む５～６員の単環式ヘテロアリールであり、
環Ｂが、置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい７員の単環式脂肪族複素環基であり、
環Ｂで表される置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい７員の単環式脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；オキソ基；アルキル基；アルコキシアルキル基；アルキレン基；シクロアルキル基；シクロアルキル基、フェニル基及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアルカノイル基；及びアリール基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～４の基であり、
環Ｂで表される置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい７員の単環式脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む、７員の単環式の脂肪族複素環であり、
環Ｃが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよい６員の単環式ヘテロアリール基又は置換されていてもよい６員の単環式脂肪族複素環基であり、
環Ｃで表される置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよい６員の単環式ヘテロアリール基又は置換されていてもよい６員の単環式脂肪族複素環基の置換基の各々が、ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ハロアルキル基；アルコキシ基；シアノ基で置換されていてもよいシクロアルコキシ基；ハロアルコキシ基；シクロアルキル基またはアリール基で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基で置換されていてもよいアミノ基；シクロアルキル基；ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルキレン基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～４の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アリールオキシ基；脂肪族複素環オキシ基；及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２の基であり、
環Ｃで表される基の置換基の各々において、選ばれる基中のアリール基がフェニルであり、
環Ｃで表される基の置換基の各々において、選ばれる基中の置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む、５～７員の単環式の脂肪族複素環、又は二つの該脂肪族複素環が縮合またはスピロ原子を介して結合した環であり、
環Ｃで表される置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよい６員の単環式ヘテロアリール基のヘテロアリール部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む６員の単環式ヘテロアリールであり、
環Ｃで表される置換されていてもよい６員の単環式脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立して選ばれる１から３の異項原子を含む、６員の単環式の脂肪族複素環である、
請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記式［ＩＩ］で示される化合物において、
環Ａで表される置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリール部分が、チエニル又はピリジルであり、
環Ｂで表される置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい７員の単環式脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル又はチアゼパニルであり、
環Ｂで表される基の置換基におけるアリール基のアリール部分が、フェニルであり、
環Ｃで表される置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよい６員の単環式ヘテロアリール基のヘテロアリール部分が、ピリジル、ピラジニル又はピリミジニルであり、
環Ｃで表される置換されていてもよい６員の単環式脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、オキサジナニルであり、
環Ｃで表される基の置換基の各々において、選ばれる基中のアリール基が、フェニルであり、
環Ｃで表される基の置換基の各々において、選ばれる基中の置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゾリジニル、アジナニル、オキサジナニル、ジアジナニル、アゼパニル又はオキサゼパニルである、
請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記式［ＩＩ］で示される化合物において、
環Ｂが、置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい７員の単環式脂肪族複素環基であり、
環Ｃが、置換されていてもよい５員の単環式ヘテロアリール基又は置換されていてもよい５員の単環式脂肪族複素環基である、
請求項２～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、甲状腺ホルモン放出ホルモン（Thyrotropin-releasing hormone、以下「ＴＲＨ」ともいう。）分解酵素の一つであるTRH-degrading Ectoenzyme（以下、「ＴＲＨ－ＤＥ」ともいう。また、pyroglutamyl aminopeptidase II としても知られ、「ＰＡＰ－ＩＩ」又は「ＰＰ－ＩＩ」ともいう。）阻害作用を有し、中枢ＴＲＨ濃度の上昇により改善され得る各種疾患及び／又はそれに伴う症状の予防及び／又は治療に有用である、新規スピロ化合物を含有する医薬組成物に関する。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
ＴＲＨは、視床下部ホルモンとして単離されたpGlu‐His‐Pro‐NH2という３つのアミノ酸残基で構成されるペプチドである。ＴＲＨは、合成／分泌／分解の各段階で量的制御を受けながら、標的細胞の細胞膜に存在するＴＲＨ受容体に結合することで作用を発現する。末梢組織においては主に、下垂体前葉ホルモンである甲状腺刺激ホルモン（thyroid‐stimulating‐hormone、以下「ＴＳＨ」という）及びプロラクチンの合成と分泌を促進し、呼吸量／エネルギー産生量の増大や，乳腺の発達に寄与する。一方、ＴＲＨは中枢組織での役割も有し、神経系において神経伝達物質の産生を調節することで中枢賦活因子として働く等、様々な生理活性を示すことが知られる。そのため、ＴＲＨの量的制御は、ＴＲＨが関与する各種疾患及び／又はそれに伴う症状を改善させる方法として注目されてきた。
【０００３】
ＴＲＨ分解酵素であるＴＲＨ－ＤＥは、ＴＲＨのピログルタミル－ヒスチジル・ペプチド結合を加水分解する亜鉛－メタロプロテアーゼであり、触媒部位を含む大きな細胞外ドメイン、細胞膜貫通部位、及び、小さな細胞内ドメインから構成される膜結合酵素である。ＴＲＨ－ＤＥは脳内に高発現しており、そのため神経細胞シナプス間隙のＴＲＨの分解において大きな役割を果たす。一方、ＴＲＨの分解に関わる酵素はＴＲＨ－ＤＥの他にもpyroglutamyl-peptidase I（EC 3.4.19.3、以下「ＰＰＩ」ともいう）、prolyl oligopeptidase（EC 3.4.21.26、以下「ＰＯＰ」ともいう）などがある。ＰＰＩ及びＰＯＰは各種末梢組織にも発現しており（非特許文献１及び２）、ＴＲＨ以外にも複数の基質をターゲットとするが、ＴＲＨ－ＤＥはＴＲＨの分解を選択的に制御し得る（非特許文献３）。ラット脳のホモジネートを用いたＴＲＨ分解活性評価において、ＰＰＩ特異的阻害物質はＴＲＨ分解抑制作用を有さないが、ＴＲＨ－ＤＥ特異的阻害物質はＴＲＨ分解抑制作用を有することが示されている（非特許文献４）。
【０００４】
これまで、ＴＲＨ－ＤＥ阻害活性を有する化合物としては、例えば、ＴＲＨ－ＤＥのＲＮＡと部分的に又は完全に一致する配列を有する核酸（特許文献１）や、ＴＲＨ類似ペプチド誘導体（特許文献２及び３）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第２００７／１１３７８４号
国際公開第０１／６０８４３号
国際公開第２００６／０３８２０６号
【非特許文献】
【０００６】
ヨーロピアンジャーナルオブバイオケミストリー（Eur.J.Biochem.），１９９９；２６５：ｐ．４１５－４２２
ペプタイズ（Peptides），２００３；２４：ｐ．１３６７－１３７２
ニューロファーマコロジー（Neuropharmacology），２００７；５２：ｐ．１４７２－１４８１
バイオロジカルアンドファーマシューティカルブルテン（Biol. Pharm. Bull.）２００４；２７（８）：ｐ．１１９７－１２０１
【発明の概要】
【０００７】
これまで、本発明の医薬組成物に含有される化合物の如きスピロ化合物がＴＲＨ－ＤＥ阻害作用を有することは報告されていなかった。
本発明は、ＴＲＨ－ＤＥ阻害作用を有する新規スピロ化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。本発明の特定化合物を含有する医薬組成物は、中枢ＴＲＨ濃度の上昇により改善され得る各種疾患及び／又はそれに伴う症状の予防及び／又は治療に有用である。
【０００８】
具体的には、本発明は以下のとおり、
下式［Ｉ］：
TIFF
2024159693000001.tif
38
165
［式中、
環Ａは、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又は置換されていてもよい脂肪族複素環基を表し、
Ｒ
１
及びＲ
２
は、それぞれ置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、又は置換されていてもよいアルキルチオ基を表すか、あるいはＲ
１
とＲ
２
は一体となって環を形成する基を表す］
で示される化合物（以下、単に化合物［Ｉ］とも言う）又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００９】
また、本発明において、前記式［Ｉ］の化合物は、好ましくは、以下に示す式［ＩＩ］、式［ＩＩＩ］又は式［ＩＶ］で示される化合物である。
【００１０】
すなわち、本発明はまた、下式［ＩＩ］：
TIFF
2024159693000002.tif
42
165
［式中、
環Ａは、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又は置換されていてもよい脂肪族複素環基を表し、
環Ｂは、置換されていてもよく、環の一部に二重結合を含んでいてもよい脂肪族複素環基を表し、
環Ｃは、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよい脂肪族複素環基を表す。］
で示される化合物（以下、単に化合物［ＩＩ］とも言う）又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
（【００１１】以降は省略されています）

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