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公開番号2024156862
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-06
出願番号2024126656,2021531950
出願日2024-08-02,2019-11-29
発明の名称百日咳ブースターワクチン
出願人サノフィパスツールインコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 39/10 20060101AFI20241029BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】TLRアゴニストを含む改変された無細胞百日咳ブースターワクチンおよび免疫応答を誘導するためにそれを使用する方法を提供する。
【解決手段】無細胞百日咳(aP)ブースターワクチンであって、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、解毒された百日咳毒素、線維状赤血球凝集素、パータクチン、線毛タイプ2および3、少なくとも1種のトール様受容体(TLR)アゴニスト、およびアルミニウム塩を含み、該少なくとも1種のTLRアゴニストは、該アルミニウム塩と共に製剤化される、前記aPブースターワクチンとする。
【選択図】図9B
特許請求の範囲【請求項１】
無細胞百日咳（ａＰ）ブースターワクチンであって、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、解毒された百日咳毒素、線維状赤血球凝集素、パータクチン、線毛タイプ２および３、少なくとも１種のトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、およびアルミニウム塩を含み、該少なくとも１種のＴＬＲアゴニストは、該アルミニウム塩と共に製剤化される、
前記ａＰブースターワクチン。
続きを表示（約 810 文字）【請求項２】
ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ４アゴニストおよび／またはＴＬＲ９アゴニストである、請求項１に記載のａＰブースターワクチン。
【請求項３】
ＴＬＲ４アゴニストは、Ｅ６０２０を含む、請求項２に記載のａＰブースターワクチン。
【請求項４】
ＴＬＲ９アゴニストは、ＣｐＧ１０１８を含む、請求項２に記載のａＰブースターワクチン。
【請求項５】
破傷風トキソイドは、８～１２Ｌｆ／ｍＬ、場合により９～１１Ｌｆ／ｍＬまたは１０Ｌｆ／ｍＬの量で存在する、請求項１～４のいずれか１項に記載のａＰブースターワクチン。
【請求項６】
ジフテリアトキソイドは、３～８Ｌｆ／ｍＬ、場合により３～６Ｌｆ／ｍＬまたは４～５Ｌｆ／ｍＬの量で存在する、請求項１～５のいずれか１項に記載のａＰブースターワクチン。
【請求項７】
解毒された百日咳毒素は、遺伝子的に解毒された百日咳毒素であり、１６～２４μｇ／ｍＬ、場合により１８～２２μｇ／ｍＬまたは２０μｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１～６のいずれか１項に記載のａＰブースターワクチン。
【請求項８】
線維状赤血球凝集素は、５～１５μｇ／ｍＬ、場合により８～１２μｇ／ｍＬまたは１０μｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１～７のいずれか１項に記載のａＰブースターワクチン。
【請求項９】
パータクチンは、５～１５μｇ／ｍＬ、場合により８～１２μｇ／ｍＬまたは１０μｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１～８のいずれか１項に記載のａＰブースターワクチン。
【請求項１０】
線毛タイプ２および３は、１０～２０μｇ／ｍＬ、場合により１４～１６μｇ／ｍＬまたは１５μｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１～９のいずれか１項に記載のａＰブースターワクチン。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、２０１８年１２月５日に出願された欧州特許出願第１８３０６６２１．６号の利益を主張し、その出願日に依拠するものである。
続きを表示（約 4,500 文字）【０００２】
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットにおいて電子的に提出されており、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる配列表を含む。２０１９年１１月２７日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、０１７１＿００１６－ＰＣＴ＿ＳＬと命名され、１キロバイトのサイズである。
【０００３】
分野
本開示は、無細胞百日咳ワクチンおよびそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
百日咳（Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓまたはｗｈｏｏｐｉｎｇｃｏｕｇｈ）は、主に百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）によって引き起こされる、急性の感染力が強い呼吸器疾患である。免疫処置が広く実践される前は、百日咳は、極めて風土病性であった。証拠は、ほとんど全ての子供が、大人になる前に百日咳に感染し、そのほとんどがある程度の臨床疾患を患い、ならびに病原菌における盛んな循環が、感染獲得免疫の自然なブースティングを提供することを示唆しており、それは、７～１０年から２０年継続すると推定される（非特許文献１）。
【０００５】
ワクチン接種は、百日咳の症例数を減らすための最も効果的な戦略であった（非特許文献２）。初期の百日咳ワクチンは、化学的に解毒されてジフテリア抗原および破傷風抗原と共に製剤化された、殺された百日咳の全細胞（ｗＰ）を含んでいた。１９９０年代以来、ｗＰワクチンは、多くの国において、無細胞百日咳ワクチンに置き換えられてきた。無細胞百日咳（ａＰ）ワクチンは、発熱、注射部位の反応原性、および（程度は低いが）痙攣の高いリスクに関連しているｗＰワクチンと比較して、比較的副作用を引き起こさない。現在の無細胞ワクチンは、典型的には、以下の病原性因子：百日咳毒素（ＰＴ）、線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）、パータクチン（ＰＲＮ）、線毛性凝集原２および線毛性凝集原３（ＦＩＭ２／３またはＦＩＭ）に基づいている。いくつかの無細胞ワクチンは、ＰＴおよびＦＨＡのみまたはＰＴ単独を含むが、一般的に、ＰＴ、ＦＨＡ、ＰＲＮ、およびＦＩＭ２／３成分を含む無細胞百日咳ワクチンは、現在利用可能な最も効果的なａＰワクチンであると考えられている。
【０００６】
何十年ものワクチン接種にもかかわらず、百日咳は、世界中において風土病のままであり、２～５年ごとに（典型的には３または４年ごとに）、一貫した季節パターンなしに、局地的に特定の流行のピークまたは大発生が生じる（非特許文献３；非特許文献４）。報告された諸国間での発生率の大きな違いにもかかわらず、今も、百日咳症例の最も高い年齢特異的発症率、入院、合併症は、各国において、１歳未満、主に３か月前の幼児において報告される。幼すぎて一次ワクチンのシリーズを完了していない幼児が、百日咳関連合併症、入院、および死亡の大部分を占める（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。近年の疫学的知見において、若者および成人は、ワクチンスケジュールが十分に確立された国、例えば、米国および英国などにおいて、二番目に高い疾患の発症率と、最も高い発症率増加を示す傾向にある。
【０００７】
蓄積された証拠は、観察された再流行および大発生がおそらく、複数の要因、例えば、認識（非特許文献１０）、検査で確認する方法の感度増強（非特許文献１１）、不完全なスケジュールまたは最善には及ばないワクチン適用範囲（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）、生物における遺伝子型および表現型の変化を伴う、ワクチン誘導免疫の性質における弱化および変化（非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８）、などの複数の要因の複合効果から生じることを示唆している。
【０００８】
子供の百日咳の発生率を減少させるため、およそ４～６歳に対するａＰブースターワクチン接種が、多くの国において実践された（非特許文献１９；非特許文献２０）。無細胞百日咳含有ワクチン（Ｔｄａｐ）のブースター投与の有効性が、いくつかの設定において評価された。１９９７年から１９９９年に合衆国において行われたある無作為臨床試験によって、１５歳から６５歳までの若者および成人におけるＴｄａｐワクチンの有効性が評価された。この研究は、Ｔｄａｐワクチン接種が、検査で確認された百日咳に対して９２％のワクチン有効性推定に対して、１年にわたる観察期間における臨床疾患（すなわち、２１日間を超える咳）の発症率の減少および抗百日咳抗体レベルの増加に関連していることを見出した（非特許文献２１）。百日咳抑制におけるＴｄａｐワクチン接種の有効性が、米国およびオーストラリアにおける非大発生設定においてのいくつかの観察的研究に示されており、これは、疾患発症率に対する青年期のＴｄａｐワクチン接種の有意な影響を実証しており、ある研究は、検査で確認された百日咳に対して８５．４％の有効性を推定した（非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４）。しかしながら、いくつかの最近のケース（無細胞ワクチンによって主にプライミングされた群における米国での大発生設定において行われた抑制研究）は、一貫して、Ｔｄａｐワクチン接種の有効性を、検査で確認された百日咳に対して約６５％以下の中程度と推定した（非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８；非特許文献２９）。これらの観察研究のほとんどに存在する固有の方法論的限界にもかかわらず、ウィスコンシン州の研究で観察されたＴｄａｐブースター投与後の全てのブランドの有効性の急速な弱化の証拠は、ワシントン州の大発生設定において行われた研究の観察と一致しており、その研究は、Ｔｄａｐワクチン接種の有効性が、ブースター投与後の最初の年の７５％から２年目以降に４２％へと急速に弱化すると推定した（非特許文献３０；非特許文献３１）。近年の米国およびカナダにおける百日咳症例の疫学的傾向および分布は、ａＰワクチンでプライミングされた個人は百日咳ブースターワクチンにあまりロバストには応答せず、そのような人たちの保護が、ｗＰワクチンでプライミングされた前の群よりも急速に弱まる、との考え方を裏付けるとして解釈されている（非特許文献３２；非特許文献３３）。さらに、２０１０年および２０１２年の米国の大発生ならびに２００８～２０１２年のオーストラリアの大発生において得られたデータを分析するいくつかの研究は、ブースターワクチンによって誘導された保護が、ｗＰワクチンでプライミングされた個人よりもａＰワクチンでプライミングされた個人においてより早く弱まることを示唆している（非特許文献３４；非特許文献３５；非特許文献３６；非特許文献３７；非特許文献３８；非特許文献３９；非特許文献４０；非特許文献４１）。これらの研究の結果は、方法論的基礎において何人かの専門家によって挑まれたが、彼らの結論は、米国においてＣＤＣによって報告された経済観察によって支持され、それは、保護の弱化が、ｗＰでプライミングされた群における前の観察と比較して、ａＰでプライミングされた群においてより早く生じることを示していた。（非特許文献４２）。実際に、ａＰまたはｗＰワクチンでプライミングされた若者に関する臨床研究において得られた免疫原性結果の比較は、Ｔｄａｐワクチン投与後の１か月間でのより低い体液または細胞（ＢおよびＴｈ１）免疫応答の一貫した証拠を提供している（非特許文献４３；非特許文献４４；非特許文献４５；非特許文献４６）。
【０００９】
スウェーデンの百日咳監視データに基づくモデリング研究は、ａＰワクチン状況における百日咳疫学の群れ効果を示唆しており、その一方で、米国、イタリア、および他の国の
監視データを使用するいくつかの他の研究は、観察された疫学的傾向に最もよく合うモデルが、ａＰワクチンがｗＰワクチンと比べてより低いブースター応答、より早い保護の弱化、およびより高い無症候性感染を誘発するとの仮説を立てる傾向にあることを見出している（非特許文献４７；非特許文献４８；非特許文献４９）。
【００１０】
Ｗａｒｆｅｌらによる非ヒト霊長類における研究に基づいて、ｗＰワクチンとａＰワクチンでは保護メカニズムがおそらく異なっていることが示唆されている（非特許文献５０）。この研究は、ヒトにおいてではなく、非統計的有意な試料においてではあるが、ａＰワクチンが、臨床疾患を予防するが、明確なコロニー形成についてはｗＰワクチンほどには予防せず、感染しやすい動物への伝染を許容することを見出した（Ｉｄ．）。百日咳のマウスモデルを使用した研究からも、同様の結論に達した（非特許文献５１）。非ヒト霊長類において行われた研究は、ａＰプライミングと比較してｗＰワクチン接種後の相違のある免疫プロファイルを特に指摘している。詳細には、Ｔｈ１または混合Ｔｈ１／Ｔｈ１７の応答プロファイルは、ｗＰワクチンプライミングに関連していたが、その一方で、Ｔｈ２プロファイルは、ａＰワクチンプライミングに関連していた。その結果、ｗＰワクチン接種後に観察された免疫応答のＴｈ１／Ｔｈ１７優位（Ｔｈ１／Ｔｈ１７ｂｉａｓ）は、ａＰワクチン接種後に観察されるＴｈ２優位よりも、より長い保護期間およびより迅速な感染除去に関連し得る（すなわち、より強い初期保護）との仮説が立てられた。さらに、それぞれｗＰおよびａＰによる初回ワクチン接種によって誘導される初期Ｔｈ１／Ｔｈ１７対Ｔｈ２応答は、初期の初回ワクチン接種の数年後でさえ、ａＰブースターワクチン接種後に維持されることが観察され、このことは、プライミングワクチン接種が、ａＰブースターワクチン接種後のＴｈ１／Ｔｈ１７優位対Ｔｈ２優位に影響を及ぼすことを示唆している（非特許文献５２）。百日咳菌に対する免疫におけるＴｈ１／Ｔｈ１７エフェクタ細胞の重要な役割は、感染のマウスモデルにおいて確認され、この仮説をさらに強化した（非特許文献５３）。この仮説を支持するヒトにおける証拠はまだ開発されていないが、いくつかの研究は、ｗＰワクチンまたはａＰワクチンを接種したヒトにおけるＴヘルパー細胞の反応の違いを示唆している（非特許文献５４）。さらに、ａＰワクチンに対するＴｈ２支配的応答は、異なるＩｇＧアイソタイプ分布に対応するようにも見える。ａＰワクチン接種に対する反応は、主にＩｇＧ１を生じるが、ＩｇＧ２およびＩｇＧ４も生じ、ブースターワクチン接種後のＩｇＧ４の保護が増加する。対照的に、ｗＰワクチンのＴｈ１支配的応答は、主に、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２抗体反応を伴う（非特許文献５５；非特許文献５６；非特許文献５７）。
（【００１１】以降は省略されています）

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