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公開番号2024133626
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-02
出願番号2024108658,2020522875
出願日2024-07-05,2018-11-15
発明の名称PEG化されたカルフィルゾミブ化合物の安定組成物
出願人アムジエン・インコーポレーテツド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類A61K 38/07 20060101AFI20240925BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】多発性骨髄腫などの血管悪性腫瘍を含む癌を治療するための、カルフィルゾミブ化合物の安定医薬組成物を提供する。
【解決手段】(a)PEG化されたカルフィルゾミブ化合物と、(b)スクロース、ソルビタル、グリセリン、マルトース、ラクトース、エリスロース、デキストロース、ラクトビオース、シクロデキストリン、プロリン、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタメート、並びに塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸アンモニウム、塩素酸カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、グアニジン塩酸塩、塩化アンモニウム等からなる群から選択される塩からなる群から選択される少なくとも1つの賦形剤と、(c)グルタメート、ヒスチジン、アセテート、及びトリス-HCl、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤と、を含む医薬組成物とする。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
（ａ）ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物と、
（ｂ）スクロース、ソルビタル、グリセリン、マルトース、ラクトース、エリスロース、デキストロース、ラクトビオース、シクロデキストリン、プロリン、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタメート、並びに塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸アンモニウム、塩素酸カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、グアニジン塩酸塩、塩化アンモニウム、硫酸カリウム、アスパラギン酸アンモニウム、アルギニン－ＨＣｌ、リジン－ＨＣｌ、塩化マグネシウム、及び硫酸バリウムからなる群から選択される塩からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、
（ｃ）グルタメート、ヒスチジン、アセテート、及びトリス－ＨＣｌ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤と、
（ｄ）任意選択的には、マンニトール、トレハロース、ＰＶＰ，シクロデキストリン、グリシン、デキストロース、デキストラン、スクロース、プロリン、ＰＥＧ３３３５０、及びＰＥＧ４００からなる群から選択される増量剤、
（ｅ）任意選択的には、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニン、プロリン、グルタミン酸、及びグルタメートからなる群から選択されるアミノ酸、
（ｆ）任意選択的には、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニックＦ６８、ドクサートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、トリトンＸ１００、四官能性ブロックＯポリマー、アルコール、ＳＤＳ、硫酸プロタミン、及びブタンからなる群から選択される界面活性剤、
又は（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）の組み合わせと、
を含む医薬組成物。
続きを表示（約 2,100 文字）【請求項２】
前記ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物が、式Ｉ
TIFF
2024133626000070.tif
63
161
［式中、
Ｒ
１
は、Ｃ
１～１０
アルキル又はＣ
３～７
シクロアルキルであり、
各Ｒ
２
は、独立して、Ｃ
１～６
アルキル、－ＯＣＨ
３
、又はハロゲンであり、
ｏは、０、１、２、又は３から選択される整数であり、
リンカーは、
TIFF
2024133626000071.tif
77
161
（式中、Ｒ
３
は、Ｈ又はＣＨ
３
であり、
ｎは、１、２、３、又は４から選択される整数であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４から選択される整数であり、
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９から選択される整数であり、
ｒは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数である）
の構造を有する部分であり、
ＰＥＧは、約５００～約２０，０００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である］
の構造又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記リンカーが、
TIFF
2024133626000072.tif
33
161
［式中、Ｒ
３
は、Ｈ又はＣＨ
３
であり、
ｑは、４であり、
ｒは、２である］の構造を有する部分である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物が、
TIFF
2024133626000073.tif
153
161
TIFF
2024133626000074.tif
147
161
の構造を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物が、
TIFF
2024133626000075.tif
85
161
の構造を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、冷凍製剤であり、前記製剤のｐＨが、５．０～８．０の範囲である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記賦形剤が、スクロース、プロリン、グリシン、及び塩化ナトリウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記緩衝剤が、ヒスチジン、アセテート、及びトリス－ＨＣｌ又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記賦形剤が、約５～１２重量／体積％の範囲の量のスクロース、約５０～３００ｍＭ濃度の範囲の量のプロリン、約５０～３００ｍＭ濃度の範囲の量のグリシン、及び約３０～１６０ｍＭ濃度の範囲の量の塩化ナトリウム、又はこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記緩衝剤が、約１０～３０ｍＭ濃度の範囲の量のヒスチジン、約１０～３０ｍＭ濃度の範囲の量のアセテート、及び約１０～３０ｍＭ濃度の範囲の量のトリス－ＨＣｌ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記賦形剤が、約９ｗ／ｖ％の量のスクロース、約２２０ｍＭ濃度の量のＬ－プロリン、約２９３ｍＭ濃度の量のグリシン、約１４０ｍＭ濃度の量の塩化ナトリウム、並びに約４．５％の量のスクロース及び約１４０ｍＭ濃度の量の塩化ナトリウムの組み合わせからなる群から選択され、前記緩衝剤が、約１０ｍＭ濃度の量のヒスチジン、約１０ｍＭ濃度の量のアセテート、及び約１０ｍＭ濃度の量のトリス－ＨＣｌからなる群から選択される、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、
（ａ）１５０ｍｇ～２０００ｍｇの範囲の量の前記ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物と、
（ｂ）前記少なくとも１つの賦形剤及び緩衝剤が、（１）９％スクロース及びｐＨ５の１０ｍＭアセテート緩衝液、（２）９％スクロース及びｐＨ６の１０ｍＭヒスチジン、（３）９％スクロース及びｐＨ７の１０ｍＭトリス－ＨＣｌ、（４）９％スクロース及びｐＨ８の１０ｍＭトリス－ＨＣｌ、（５）１４０ｍＭ塩化ナトリウム及びｐＨ７の１０ｍＭトリス－ＨＣｌ、（６）２２０ｍＭＬ－プロリン及びｐＨ７の１０ｍＭトリス－ＨＣｌ、（７）２９３ｍＭグリシン及びｐＨ７の１０ｍＭトリス－ＨＣｌ、又は（８）７０ｍＭ塩化ナトリウム及び４．５％スクロース並びにｐＨ７の１０ｍＭトリス－ＨＣｌ
を含む請求項６～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１７年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／５８７，０７０号の利益を主張するものであり、その出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,500 文字）【０００２】
本発明は、ＰＥＧ化されたカルフィルゾミブ化合物の安定医薬組成物、組成物の調製方法、並びに多発性骨髄腫などの血管悪性腫瘍及び固形腫瘍を含む癌を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、最も広範な疾患の一つであり、世界的に主要な死亡原因である。米国だけでも、癌は心疾患のみが上回る第２の主要な死亡原因である。癌は、正常細胞プロセスの脱制御又は無秩序な細胞増殖を特徴とすることが多い。
【０００４】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、形質細胞に由来する進行性及び悪性の腫瘍型の癌である。それは、骨髄内での悪性形質細胞の異常な蓄積を特徴とし、全血液癌のおよそ１３％を占める（ＰａｌｕｍｂｏａｎｄＡｎｄｅｒｓｏｎ，２０１１）。２０１５年には、約２６，８５０の新たなケースがＭＭと診断されると予想され、米国で約１１，２４０人がその疾患が原因で死亡すると予想された（ＡＣＳ，２０１５）。ＭＭの発生率は、米国における一般人口の平均余命の上昇のために着実に増加している（Ｗａｒｒｅｎｅｔａｌ．，２０１３）。その疾患は、高齢者集団に最も一般的に影響し、発生年齢の中央値は約６９歳である（Ｈｏｗｌａｎｄｅｒｅｔａｌ．，２０１３；ＡＣＳ，２０１５）。
【０００５】
ＭＭの管理の治療目標は、症状の緩和を提供し、疾患制御を達成し、長期寛解を提供することである（Ｋｕｒｔｉｎ，２０１３）。従来、高用量の化学療法剤（メルファラン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、ベンダマムスチン）に続く自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の組み合わせは、若年で治療未経験の医学的に適合する患者（６５歳未満）を治療するのに利用されてきた（Ｐａｌｕｍｂｏｅｔａｌ．，２０１１）。年齢、併発病態及び老人病評価は、高用量療法（ＨＤＴ）に続くＡＳＣＴに耐える患者の適格性を決定するための主要な基準である（Ｐａｌｕｍｂｏｅｔａｌ．，２０１４）。ＨＤＴ及びＡＳＣＴに適格でない高齢の患者のために、プレドニゾンをプラスしたメルファランが、数十年の間、標準療法である（Ｐａｌｕｍｂｏｅｔａｌ．，２０１１；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚｅｔａｌ．，２０１２）。過去１０年間に、ＭＭの治療アルゴリズムは、新たな免疫調節剤（サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドマイドなど）及び標的化プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ及びカルフィルゾミブ）の導入でパラダイム変化を経験した（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎｅｔａｌ．，２００７；Ｄｍｏｓｚｙｎｓｋａ，２００８；Ｇｕｐｔａｅｔａｌ．，２０１３）。
【０００６】
カルフィルゾミブは、構成的プロテアソーム及び免疫プロテアソームに選択的且つ不可逆的に結合するテトラペプチドエポキシケトンプロテアソーム阻害剤である。より具体的には、エポキシケトン求電子性弾頭がプロテアソームタンパク質のβ５サブユニットの触媒トレオニン残基に結合する。ＣＦＺは、許容される毒性プロファイルで良好に耐容される。カルフィルゾミブ、多型形態、作製方法、配合物、その使用、及び他のカルフィルゾミブ属性が、米国特許出願公開第２００５０２４５４３５号明細書、同第２０１４０１０５９２１号明細書、ＰＣＴ国際公開第２００６０１７８４２号パンフレット、同第２００９０４５４９７号パンフレット、同第２０１４１６９８９７号パンフレット、同第２０１３１６９２８２号パンフレット、同第２０１４０１１６９５号パンフレット、同第２００６０６３１５４号パンフレット、同第２０１４０１５０１６号パンフレット、及び同第２０１００４８２９８に記載されており、その各明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００７】
カルフィルゾミブは、再発性及び難治性のＭＭを有する患者及び新たに診断されたＭＭを有する患者において励みになる全体的な応答率、無進行生存率（ＰＦＳ）、及び全体的な生存率（ＯＳ）を示してきた。カルフィルゾミブは、単剤療法として、２０１２年７月に再発性及び難治性のＭＭを有する患者における治療のために初めて承認された（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）として）。より最近では、Ｋｙｐｒｏｌｉｓは、１～３回の治療を受けた再発性及び難治性のＭＭを有する患者の治療のために、レナリドマイド及びデキサメタゾンとの組み合わせ（２０１５年７月）並びにデキサメタゾンとの組み合わせ（２０１６年１月）で承認された。カルフィルゾミブ用に承認された治療レジメンは、短い１０分の期間にわたって、又より遅くより長い３０分の持続時間にわたってのいずれかで、注入によって患者にそれを投与することである。この注入は、２８日サイクルで３週間連続して１週間当たり２日連続で行うべきである。したがって、この治療スケジュールに従うために、患者は、週に２回連続した日に、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）が適切且つ安全に投与され得る医師のオフィス、診療所又は病院などの認可されたＫｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）投与センターまで車で行くか車で又は連れていかれる必要がある。これは、不便又は非実際的であり得るか、又は一部の患者にとっては単に負担であるかもしれない。この負担は、処方されたＫｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）治療レジメンの十分且つ完全なコースのコンプライアンスの低下若しくは減少、又は更には完全な非コンプライアンスの可能性を高める。
【０００８】
カルフィルゾミブはヒトにおいて迅速に代謝され、排出される。小さなテトラペプチド化合物であるカルフィルゾミブは、ヒトにおいて約６０分以下のｉｎ－ｖｉｖｏでの短い半減期を示す。カルフィルゾミブのクリアランスの１つの機構は、カルフィルゾミブの比較的短い半減期をもたらす肝血流を介するものである。短い半減期又は迅速なクリアランスを有する薬物製品は、一般に、生物学的阻害活性の減少及び／又は短縮をもたらす標的範囲の減少を示す傾向がある。そのような不足を克服するために、生物学的作用部位において、より多くの薬物及び延長された有効性を提供するために、典型的には更なる薬物が投与される。したがって、カルフィルゾミブの投薬の迅速なクリアランス及び週２回の頻度は両方とも、有効性、送達及び／又は患者のコンプライアンスの改善の可能性の余地を残す。
【０００９】
現在承認されているように（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、カルフィルゾミブは、スルファブチルエーテルベータシクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）及びクエン酸ナトリウム緩衝液を含む滅菌凍結乾燥非晶質固体製剤である。投与直前に、凍結乾燥物は滅菌水で再構成され、患者に注入又は注射される。ＳＢＥＣＤ賦形剤は、主として、カルフィルゾミブのための可溶化添加剤として作用し、カルフィルゾミブと複合体を形成し、それによってカルフィルゾミブの水溶性を改善する。
【００１０】
薬物製品の弱点を解決し、及び／又は所与の薬剤製品の送達、使用、若しくは他の態様を改善しようとする試みが、これらの活性医薬成分（ＡＰＩ又は薬学的化合物）の代替的な形態の調製、及び／又は新規のそれらの製剤を導いてきたことを歴史は明らかにしている。いくつかの代替的な化合物形態は、ＡＰＩのｐＫ及び／又はＰＤ特性を向上するように設計されたプロドラッグの発見を含む。例えば、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄらは、アミン含有化合物のプロドラッグを開示している（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，３６５７－３６６７）。国際公開第２００５０６３７７７号パンフレットは、肺炎症の治療のためのベンジルホスフェート及び置換ベンジルホスフェートプロドラッグを開示している。国際公開第２００９０１５２１６０号パンフレットは、動脈性高血圧の治療のための吸入カルバプロタサイクリン及びプロスタサイクリンプロドラッグを開示している。米国特許出願公開第２００４０１００２２５号明細書は、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））のアシルオキシメチルプロドラッグを開示している。また、ＰＣＴ国際公開第２０１１０８４８４６号パンフレットは、リスペリドンのアシルオキシメチルプロドラッグを開示している。これらのプロドラッグの開示は、アルキル－アシルオキシメチル結合プロドラッグを教示している。
（【００１１】以降は省略されています）

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