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公開番号2024125438
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-09-19
出願番号2021127632
出願日2021-08-03
発明の名称放射性金属錯体及びその製造方法、並びに放射性金属捕捉剤
出願人住友化学株式会社,日本メジフィジックス株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 51/04 20060101AFI20240911BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】医薬用途において安定的に存在できる放射性金属錯体及びその製造方法の提供。
【解決手段】放射性金属元素と、下記式(1)で表される配位子とを有し、放射性金属元素が、⁸⁹Zr又は²²⁵Acである、放射性金属錯体。
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式(1)中、Q¹～Q⁴は、式(A1)等で表される基からなる群から選ばれる基。Z¹～Z⁴は単結合又は連結基。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
放射性金属元素と、下記式（１）で表される化合物に由来する配位子とを有し、
前記放射性金属元素が、
８９
Ｚｒ又は
２２５
Ａｃである、放射性金属錯体。
TIFF
2024125438000067.tif
30
149
［式（１）中、ｎは、１～３の整数を表す。
Ｑ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、及びＱ
４
は、それぞれ独立に、水素原子、群Ａから選ばれる基、又は置換基を表す。ただし、Ｑ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、及びＱ
４
の少なくとも３個は、群Ａから選ばれる基である。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＱ
４
は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｑ
２
及びＱ
３
は、互いに結合して、又は、２価の連結基を介して環構造を形成していてもよい。
（群Ａ）
群Ａは、下記式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、式（Ａ５）、式（Ａ６）、式（Ａ７）、式（Ａ８）、及び式（Ａ９）で表される基からなる群である。
TIFF
2024125438000068.tif
69
149
（式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、式（Ａ５）、式（Ａ６）、式（Ａ７）、式（Ａ８）、及び式（Ａ９）中、Ｒ
１
～Ｒ
２２
は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
Ｚ
１
、Ｚ
２
、Ｚ
３
、及びＺ
４
は、それぞれ独立に、単結合又は置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＺ
４
は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
Ｒは、置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。ただし、ｎが１であり、かつＱ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、及びＱ
４
のすべてが式（Ａ１）で表される基であるとき、Ｒは、置換基を有していてもよいヒドロカルビレン基又は群Ｂから選ばれる基を部分構造として含む２価の基である。
（群Ｂ）
群Ｂは、下記式（Ｂ１）、式（Ｂ２）、式（Ｂ３）、及び式（Ｂ４）で表される基からなる群である。
TIFF
2024125438000069.tif
28
149
（式（Ｂ１）、式（Ｂ２）、式（Ｂ３）、及び式（Ｂ４）中、Ｒ
２３
～Ｒ
２８
は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
ｎが２又は３である場合、複数存在するＲは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。］
続きを表示（約 2,700 文字）【請求項２】
前記式（１）で表される化合物におけるＲが、置換基を有していてもよいヒドロカルビレン基である、請求項１に記載の放射性金属錯体。
【請求項３】
前記式（１）で表される化合物が、下記式（１Ａ）で表される化合物である、請求項１又は２に記載の放射性金属錯体。
TIFF
2024125438000070.tif
26
149
［式（１Ａ）中、Ｑ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、Ｑ
４
、Ｚ
１
、Ｚ
２
、Ｚ
３
、Ｚ
４
、及びＲは、前記と同義である。］
【請求項４】
前記式（１）で表される化合物が、下記式（２）で表される化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の放射性金属錯体。
TIFF
2024125438000071.tif
52
149
［式（２）中、Ｒ、Ｚ
４
、及びＱ
４
は、前記と同義である。
Ｒ
２９
～Ｒ
３７
は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。
Ｚ
１Ａ
、Ｚ
２Ａ
、及びＺ
３Ａ
は、－ＣＨ
２
－又は－Ｃ（＝Ｏ）－を表す。］
【請求項５】
前記式（２）で表される化合物が、下記式（３）で表される化合物である、請求項４に記載の放射性金属錯体。
TIFF
2024125438000072.tif
51
149
［式（３）中、Ｒ、Ｚ
１Ａ
、Ｚ
２Ａ
、Ｚ
３Ａ
、Ｚ
４Ａ
、及びＲ
２９
～Ｒ
３７
は、前記と同義である。
Ｒ
３８
～Ｒ
４０
は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。］
【請求項６】
請求項１～５のいずれか一項に記載の放射性金属錯体の製造方法であって、
８９
Ｚｒ又は
２２５
Ａｃを付与する反応剤と前記式（１）で表される化合物とを混合して反応条件を与える標識工程を含む、放射性金属錯体の製造方法。
【請求項７】
前記反応剤が、以下のいずれかである、請求項６に記載の放射性金属錯体の製造方法。
（ｉ）
８９
Ｚｒの塩化物
（ｉｉ）
２２５
Ａｃの塩化物
【請求項８】
前記標識工程が、４０℃以下で実施される、請求項６又は７に記載の放射性金属錯体の製造方法。
【請求項９】
前記標識工程が、緩衝剤を含有する反応溶媒の存在下で実施され、
前記反応剤が
８９
Ｚｒを付与する反応剤であるとき、前記反応溶媒のｐＨが２．０～６．０であり、
前記反応剤が
２２５
Ａｃを付与する反応剤であるとき、前記反応溶媒のｐＨが２．０～７．５である、請求項６～８のいずれか一項に記載の放射性金属錯体の製造方法。
【請求項１０】
下記式（１）で表される化合物からなる放射性金属捕捉剤であって、
前記放射性金属捕捉剤の捕捉対象が、
８９
Ｚｒ又は
２２５
Ａｃである、放射性金属捕捉剤。
TIFF
2024125438000073.tif
30
149
［式（１）中、ｎは、１～３の整数を表す。
Ｑ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、及びＱ
４
は、それぞれ独立に、水素原子、群Ａから選ばれる基、又は置換基を表す。ただし、Ｑ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、及びＱ
４
の少なくとも３個は、群Ａから選ばれる基である。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＱ
４
は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｑ
２
及びＱ
３
は、互いに結合して、又は、２価の連結基を介して環構造を形成していてもよい。
（群Ａ）
群Ａは、下記式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、式（Ａ５）、式（Ａ６）、式（Ａ７）、式（Ａ８）、及び式（Ａ９）で表される基からなる群である。
TIFF
2024125438000074.tif
69
149
（式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、式（Ａ５）、式（Ａ６）、式（Ａ７）、式（Ａ８）、及び式（Ａ９）中、Ｒ
１
～Ｒ
２２
は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
Ｚ
１
、Ｚ
２
、Ｚ
３
、及びＺ
４
は、それぞれ独立に、単結合又は置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＺ
４
は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
Ｒは、置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。ただし、ｎが１であり、かつＱ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、及びＱ
４
のすべてが式（Ａ１）で表される基であるとき、Ｒは、置換基を有していてもよいヒドロカルビレン基又は群Ｂから選ばれる基を部分構造として含む２価の基である。
（群Ｂ）
群Ｂは、下記式（Ｂ１）、式（Ｂ２）、式（Ｂ３）、及び式（Ｂ４）で表される基からなる群である。
TIFF
2024125438000075.tif
29
149
（式（Ｂ１）、式（Ｂ２）、式（Ｂ３）、及び式（Ｂ４）中、Ｒ
２３
～Ｒ
２８
は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
ｎが２又は３である場合、複数存在するＲは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。］

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性金属錯体及びその製造方法、並びに放射性金属捕捉剤に関する。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
放射線を利用するがんの治療又は診断において、放射性核種を病巣へ効率よく届けるために、がん細胞と親和性のある構造体（抗体、ペプチド等）と、放射性核種とを結合させて得られる連結体を用いる手法が知られている。このような連結体に用いられる連結部位としては、がん細胞と親和性のある構造体と化学結合させることが可能な置換基部位と、放射性核種と安定な錯体を形成することが可能なキレート部位とを有する構造の多座配位子が好適である（例えば、特許文献１、非特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
特表２０２０－５１５５９６号公報
【非特許文献】
【０００４】
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２０１４，４３，２６０－２９０．
ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．２０１７，２８，２２１１－２２２３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
放射性核種としてのα線源及びβ線源はがんの治療に使用され、放射性核種としてのγ線源はがんの診断に使用され得る。中でも、
８９
Ｚｒ及び
２２５
Ａｃは、核医学セラノスティクス（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ）を実現する放射性核種の組合せとして、着目されている。
【０００６】
ところで、半減期が３日である
８９
Ｚｒ及び半減期が１０日である
２２５
Ａｃは、水溶液中において、それぞれ異なる価数を取り、またイオン半径も大きく異なるため、同一構造の配位子からなる
８９
Ｚｒ錯体及び
２２５
Ａｃ錯体のどちらか一方は安定性が低くなる場合がある。そのため、
８９
Ｚｒ及び
２２５
Ａｃのいずれにも配位する配位子が求められている。また、セラノスティクス用途において、
８９
Ｚｒ錯体又は
２２５
Ａｃ錯体から放射性金属元素が解離してしまうと、これらの放射性金属元素によって、体内の組織又は細胞が無差別に破壊されるおそれがある。そのため、
８９
Ｚｒ錯体又は
２２５
Ａｃ錯体においては、医薬用途において安定的に存在できることが求められている。
【０００７】
本発明は、
８９
Ｚｒ又は
２２５
Ａｃの放射性金属元素と錯形成した後に、医薬用途において安定的に存在できる放射性金属錯体及びその製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、
８９
Ｚｒ又は
２２５
Ａｃの放射性金属元素を捕捉対象とする放射性金属捕捉剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らが、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、ピリジンカルボン酸誘導体又はピリミジンカルボン酸誘導体を含む部分構造を３つ以上有する特定の化合物が、
８９
Ｚｒ及び
２２５
Ａｃの両方に配位することが可能であること、及び、
８９
Ｚｒ又は
２２５
Ａｃを有する錯体が、医薬用途において利用し得る組成で安定的に存在できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明の一側面は、放射性金属錯体に関する。当該放射性金属錯体は、放射性金属元素と、下記式（１）で表される化合物に由来する配位子とを有する。放射性金属元素は、
８９
Ｚｒ又は
２２５
Ａｃである。
TIFF
2024125438000001.tif
30
149
［式（１）中、ｎは、１～３の整数を表す。
Ｑ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、及びＱ
４
は、それぞれ独立に、水素原子、群Ａから選ばれる基、又は置換基を表す。ただし、Ｑ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、及びＱ
４
の少なくとも３個は、群Ａから選ばれる基である。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＱ
４
は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｑ
２
及びＱ
３
は、互いに結合して、又は、２価の連結基を介して環構造を形成していてもよい。
（群Ａ）
群Ａは、下記式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、式（Ａ５）、式（Ａ６）、式（Ａ７）、式（Ａ８）、及び式（Ａ９）で表される基からなる群である。
TIFF
2024125438000002.tif
69
149
（式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、式（Ａ５）、式（Ａ６）、式（Ａ７）、式（Ａ８）、及び式（Ａ９）中、Ｒ
１
～Ｒ
２２
は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
Ｚ
１
、Ｚ
２
、Ｚ
３
、及びＺ
４
は、それぞれ独立に、単結合又は置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＺ
４
は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
Ｒは、置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。ただし、ｎが１であり、かつＱ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、及びＱ
４
のすべてが式（Ａ１）で表される基であるとき、Ｒは、置換基を有していてもよいヒドロカルビレン基又は群Ｂから選ばれる基を部分構造として含む２価の基である。
（群Ｂ）
群Ｂは、下記式（Ｂ１）、式（Ｂ２）、式（Ｂ３）、及び式（Ｂ４）で表される基からなる群である。
TIFF
2024125438000003.tif
28
149
（式（Ｂ１）、式（Ｂ２）、式（Ｂ３）、及び式（Ｂ４）中、Ｒ
２３
～Ｒ
２８
は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
ｎが２又は３である場合、複数存在するＲは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。］
【００１０】
式（１）で表される化合物におけるＲは、好ましくは置換基を有していてもよいヒドロカルビレン基である。
（【００１１】以降は省略されています）

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