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公開番号2025178324
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-05
出願番号2025153429,2024526576
出願日2025-09-16,2022-11-08
発明の名称JAK2阻害剤としての6-ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール
出願人エイジャックスセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 471/04 20060101AFI20251128BHJP(有機化学)
要約【課題】JAK2阻害剤としての6-ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾールを提供する。
【解決手段】本開示は、JAK2を阻害するのに有用な6-ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール化合物ならびにそれらの組成物を提供する。本開示は、JAK2を阻害するのに有用な化合物を提供する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、とりわけ、JAK2に関連する疾患、障害、または状態を処置及び/または防止するのに有用である。
【選択図】なし

特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０２１年１１月９日に出願された米国特許出願第６３／２７７，３４３号及び２０２２年６月２２日に出願された米国特許出願第６３／３５４，４０３号に基づく優先権ならびに当該出願の利益を主張し、各々の内容全体を参照により本明細書に援用するものである。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）は、免疫、細胞分裂、及び細胞死などの細胞プロセスにおいて一定の役割を果たすＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路に関与する非受容体チロシンキナーゼである。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の機能不全は、がん及び他の増殖性疾患ならびに免疫系の疾患を含め、様々な疾患に関与することが示されている。例えば、本質的にすべてのＢＣＲ－ＡＢＬ１陰性骨髄増殖性新生物が、ＪＡＫ２を活性化する変異に関連している。特に、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、骨髄増殖性新生物において最も高頻度の変異であり、全患者ではおよそ７０％、真性赤血球増加症患者では最大９５％において生じる。（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ，Ｗ．，Ｋｒａｌｏｖｉｃｓ，Ｒ．Ｂｌｏｏｄ２０１７，１２９（６）：６６７－７９）。ＭＰＬ及びＣＡＬＲにおけるものなど、比較的低頻度の変異でさえ、ＪＡＫ２の活性化を引き起こし、それによって疾患進行を開始及び／または推進することが示されている。（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ，Ｗ．ｅｔａｌ．，
Ｆ１０００Ｒｅｓｅａｒｃｈ２０１８，７（Ｆ１０００ＦａｃｕｌｔｙＲｅｖ）：８２）。さらに、ＪＡＫ２の多型は、乾癬及び炎症性腸疾患などの様々な自己免疫疾患及び炎症状態に関係付けられている。（Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．ｅｔａｌ．，
Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１３Ａｐｒ，７２：ｉｉ１１１－ｉｉ１１５）。ＪＡＫ２及びＪＡＫファミリーの他のメンバーを介するシグナル伝達の増加は、アトピー性皮膚炎にも関連している。（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ｍ．Ａ．ａｎｄＴｏｒｒｅｓ，Ｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍ．Ｔｒｅａｔ．２０１９，３１（１）：３３－４０）。
ＪＡＫ（例えば、ＪＡＫ２）の阻害剤は、それらの結合様態に基づいて分類される。現在認可されているＪＡＫ阻害剤はすべてＩ型阻害剤であり、これはキナーゼドメインの活性立体配座におけるＡＴＰ結合部位に結合し、それによって触媒作用を遮断するものである（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ，Ｗ．ｅｔａｌ．）。しかし、Ｉ型阻害剤に関しては、ＪＡＫ２活性化ループのリン酸化の増加が観察されており、これは特定の患者において獲得抵抗性をもたらし得る（ＭｅｙｅｒＳ．Ｃ．，Ｌｅｖｉｎｅ，Ｒ．Ｌ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１４，２０（８）：２０５１－９）。一方、ＩＩ型阻害剤は、不活性立体配座におけるキナーゼドメインのＡＴＰ結合部位に結合するため、Ｉ型阻害剤で観察される過剰リン酸化を回避し得る（Ｗｕ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ
ａｌ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２０１５Ｊｕｌ１３，２８（１）：２９－４１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ，Ｗ．，Ｋｒａｌｏｖｉｃｓ，Ｒ．Ｂｌｏｏｄ２０１７，１２９（６）：６６７－７９
Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ，Ｗ．ｅｔａｌ．，Ｆ１０００Ｒｅｓｅａｒｃｈ２０１８，７（Ｆ１０００ＦａｃｕｌｔｙＲｅｖ）：８２
Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．ｅｔａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１３Ａｐｒ，７２：ｉｉ１１１－ｉｉ１１５
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ｍ．Ａ．ａｎｄＴｏｒｒｅｓ，Ｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍ．Ｔｒｅａｔ．２０１９，３１（１）：３３－４０
ＭｅｙｅｒＳ．Ｃ．，Ｌｅｖｉｎｅ，Ｒ．Ｌ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１４，２０（８）：２０５１－９
Ｗｕ，Ｓ．Ｃ．ｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２０１５Ｊｕｌ１３，２８（１）：２９－４１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、ＪＡＫ２を阻害するのに有用な化合物を提供する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、とりわけ、ＪＡＫ２に関連する疾患、障害、または状態を処置及び／または防止するのに有用である。
【０００５】
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物
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42
90
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、ｎ、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
ａ
、及びＲ
ｃ
は、本明細書で定義される通りである。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物
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2025178324000002.jpg
42
77
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ
１
、Ｒ
２
、及びＲ
ｃ
は、本明細書で定義される通りである。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物
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2025178324000003.jpg
43
110
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｌ、Ｚ、Ｒ
２
、Ｒ
４
、Ｒ
ａ
、及びＲ
ｘ
は、本明細書で定義される通りである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物
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2025178324000004.jpg
43
105
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａ、Ｌ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ
２
、Ｒ
ａ
、及びＲ
ｘ
は、本明細書で定義される通りである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
化合物及び定義
本発明の化合物は、大まかに上述したものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、及び種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的では、化学元素は、ＰｅｒｉｏｄｉｃＴａｂｌｅｏｆｔｈｅＥｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳｖｅｒｓｉｏｎ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ，７５
ｔｈ
Ｅｄに従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、「ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，ＴｈｏｍａｓＳｏｒｒｅｌｌ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅＢｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び「Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５
ｔｈ
Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄＭａｒｃｈ，Ｊ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ：２００１に記述されており、これらの内容全体は参照により本明細書に援用される。
【００１０】
別段の規定がない限り、本明細書に示される構造は、その構造のすべての立体異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）形態、及びその構造のすべての幾何異性体形態または立体配座異性体形態を含むことを意図する。例えば、各立体中心のＲ配置及びＳ配置が、本開示の一部として企図される。したがって、提供される化合物の単一立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座）混合物は、本開示の範囲内にある。例えば、場合によっては、表１は、化合物の１以上の立体異性体を示し、別段の記載がない限り、各立体異性体を単体及び／または混合物として表す。別段の規定がない限り、提供される化合物のすべての互変異性形態が本開示の範囲内にある。
（【００１１】以降は省略されています）

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