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公開番号2025178323
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-05
出願番号2025153421,2023192432
出願日2025-09-16,2020-10-22
発明の名称GLP-1R調節化合物
出願人ギリアードサイエンシーズ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類C07D 235/12 20060101AFI20251128BHJP(有機化学)
要約【課題】疾患を処置する方法を提供すること
【解決手段】本開示は、GLP-1Rアゴニスト、並びにそれらの組成物、方法、及びキットを提供する。そのような化合物は、概して、ヒトにおけるGLP-1R媒介性疾患又は状態を治療するのに有用である。本開示は、グルカゴン様ペプチド-1受容体(glucagon-like peptide-1 receptor、GLP-1R)のアゴニスト又はモジュレーターに結合してそれとして作用し、かつGLP-1Rのアゴニスト又はモジュレーターとして作用する、化合物に関する。本開示は更に、当該化合物による疾患及び/又は状態の治療及び/又は予防のための、化合物の使用に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
代謝性疾患
。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年１０月２５日に出願された米国仮出願第６２／９２６，２７０号及び２０２０年５月２１日に出願された米国仮出願第６３／０２８，１８７号の優先権を主張し、これらの出願の両方は、全ての目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,800 文字）【０００２】
（発明の分野）
本開示は、グルカゴン様ペプチド－１受容体（glucagon-like peptide-1 receptor、ＧＬＰ－１Ｒ）のアゴニスト又はモジュレーターに結合してそれとして作用し、かつＧＬＰ－１Ｒのアゴニスト又はモジュレーターとして作用する、化合物に関する。本開示は更に、当該化合物による疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための、化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
グルカゴン様ペプチド－１（Glucagon-like peptide-1、ＧＬＰ－１）は、食事に応答して腸内の腸内分泌細胞から分泌されるペプチドホルモンである。ＧＬＰ－１は、膵ベータ細胞から食事誘発性インスリン分泌を直接増強することによって、食事後の血糖の調節において、並びに腸を通る食物の輸送を遅らせることによって、満腹感を促進することにおいて、役割を果たすと考えられている。ＧＬＰ－１は、細胞膜上に存在するＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属し、かつ活性化時に二次メッセンジャー環状アデノシン一リン酸（cyclic adenosine monophosphate、ｃＡＭＰ）の蓄積をもたらし得る、ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）を介した細胞内シグナル伝達を媒介する。非アルコール性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）は、肥満、２型糖尿病、インスリン抵抗性、及び心血管疾患を含むメタボリックシンドロームの特徴に関連し得る。
【０００４】
ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、糖尿病、肥満、及びＮＡＳＨに関連して現在調査されている。ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、２型糖尿病の管理について承認されているエキセナチド、リラグルチド、及びデュラグルチドなどのペプチドを含む。そのようなペプチドは、主に皮下注射によって投与される。経口ＧＬＰ－１アゴニストはまた、２型糖尿病の治療のために調査されている。リラグルチド、デュラグルチド、及びエキセナチドなどのいくつかのＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ジペプチジルペプチダーゼ４による急速な分解に耐性があり、内因性ＧＬＰ－１よりも長い半減期をもたらす。
【０００５】
ＮＡＳＨ、肥満、及び２型糖尿病を含むがこれらに限定されない代謝性疾患及び関連する疾患の治療における望ましい治療特性、代謝特性、及び／又は容易な投与を有する、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストなどの化合物が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物であって、
【０００７】
TIFF
2025178323000001.tif
22
121
式中、
Ｒ
１
が、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、Ｃ
２～６
アルケニル、Ｃ
２～６
アルキニル、Ｃ
３～１０
シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ
６～１０
アリール、ヘテロアリール、－Ｓ－Ｒ
１ｂ
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ
１ｂ
、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ
１ｂ
、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１ｂ
、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｎ（Ｒ
１ｂ
）（Ｒ
１ｃ
）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ
１ｂ
）Ｒ
１ｃ
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
１ｂ
）（Ｒ
１ｃ
）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ｂ
、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ｃ
であり、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルが、各々、任意選択的に、１～４個のＺ
１
で置換されており、
環Ａが、Ｃ
６～１０
アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が、任意選択的に、１～４個のＺ
１ａ
で置換されており、
環Ｂが、Ｃ
６～１０
アリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が、任意選択的に、１～４個のＲ
４
で置換されており、
Ｒ
２
が、Ｈ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、Ｃ
２～６
アルケニル、Ｃ
２～６
アルキニル、Ｃ
３～１０
シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ
６～１０
アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＯＲ
２ａ
、－Ｓ－Ｒ
２ａ
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ
２ａ
、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ
２ａ
、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
２ａ
、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｎ（Ｒ
２ａ
）（Ｒ
２ｂ
）、又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ
２ａ
）Ｒ
２ｂ
であり、
【０００８】
本開示は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物、方法、及び使用を更に提供する。例えば、本開示の化合物は、概して、ＧＬＰ－１Ｒ媒介性疾患又は状態を治療する方法において有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
Ｉ．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。化学基の前端又は末端にあるダッシュは、親部分への結合点を示す便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。「Ｃ
ｕ～ｖ
」又は「Ｃ
ｕ
～Ｃ
ｖ
」などの接頭辞は、以下の基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示し、ｕ及びｖは、整数である。例えば、「Ｃ
１～６
アルキル」又は「Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル」は、ア
ルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
【００１０】
「アルキル」は、一価若しくは二価の直鎖又は分岐飽和炭化水素ラジカルである。例えば、アルキル基は、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ
１～１０
アルキル）又は１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ
１～８
アルキル）又は１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ
１～６
アルキル）又は１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ
１～４
アルキル）を有し得る。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ，－ＣＨ
３
）、エチル（Ｅｔ，－ＣＨ
２
ＣＨ
３
）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ
２
ＣＨ
２
ＣＨ
３
）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ
３
）
２
）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ
２
ＣＨ
２
ＣＨ
２
ＣＨ
３
）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ
２
ＣＨ（ＣＨ
３
）
２
）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ
３
）ＣＨ
２
ＣＨ
３
）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ
３
）
３
）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ
２
ＣＨ
２
ＣＨ
２
ＣＨ
２
ＣＨ
３
）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ
３
）ＣＨ
２
ＣＨ
２
ＣＨ
３
）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ
２
ＣＨ
３
）
２
）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ
３
）
２
ＣＨ
２
ＣＨ
３
）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ
３
）ＣＨ（ＣＨ
３
）
２
）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ
２
ＣＨ
２
ＣＨ（ＣＨ
３
）
２
）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ
２
ＣＨ（ＣＨ
３
）ＣＨ
２
（【００１１】以降は省略されています）

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