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公開番号2025178293
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-05
出願番号2025151642,2022574439
出願日2025-09-11,2021-06-04
発明の名称アゴニスト抗CD40抗体
出願人セルヴァックスピーティーワイリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20251128BHJP(有機化学)
要約【課題】アゴニスト抗CD40抗体の提供
【解決手段】本出願は、一般に、特定のアゴニスト抗CD40抗体の同定に関する。それに基づいて、本発明は、新規なアゴニスト抗体、および治療におけるその使用を提供する。本発明のアゴニスト抗CD40抗体は、CD40₊DCおよびマクロファージへの結合を含むがこれらに限定されない様々な活性での使用に適している。さらに、本発明の抗体を、他の免疫増強剤(例えば、局所的または全身的なIL-2、TLR-7アゴニストおよび/または細胞傷害性化学療法など)と組み合わせると、強力な抗腫瘍CD8₊細胞傷害性Tリンパ球応答の発生を認めることができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本願明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
技術分野
本出願は、一般に、特定のアゴニスト抗ＣＤ４０抗体の同定に関する。それに基づいて、本発明は、新規なアゴニスト抗体、および治療におけるその使用を提供する。
続きを表示（約 2,500 文字）【背景技術】
【０００２】
背景技術
腫瘍は、その進化中のある時点で、宿主免疫システムによって認識される。認識の証拠があるにもかかわらず一部の腫瘍は成長するが、これはおそらく、危険シグナルが欠如している可能性があり、したがって弱い応答しか誘導しないためであり、そしておそらく、免疫圧力の増加の下で免疫回避戦略を発達させるためである。
【０００３】
発生の初期段階で処置された腫瘍は、単免疫療法に対するより良好な応答を示す可能性が高い。しかしながら、進行癌は、免疫療法を含むすべての形態の治療に対してより抵抗性である。それらの危険シグナルの欠如に加えて、ますます複雑な免疫回避機構の獲得は、関連するＴ細胞応答を引き起こすために適切な共刺激マーカーを用いて正しいコンテキストで腫瘍由来抗原をサンプリング、処理、および提示するために樹状細胞（ＤＣ）などの抗原提示細胞（ＡＰＣ）に依存する宿主適応免疫応答に重大な障害を与える。腫瘍細胞は、Ｂ７ファミリーメンバーなどの必須共刺激分子の発現レベルが低いため、自身の抗原刺激を提示しないことが多い。
【０００４】
腫瘍抗原を直接提示することはできないので、交差提示は、腫瘍免疫のための天然抗原提示の唯一の様式であり得る。このプロセスの間、腫瘍細胞に由来する外因性抗原（可溶性抗原、アポトーシス小体、または生きている癌細胞）はＤＣによって取り込まれ、ＣＤ４＋Ｔ細胞ヘルプを誘発するためにＭＨＣクラスＩＩ分子のコンテキストにおいてプロセシングおよび提示の古典的な経路を単にたどるのではなく、外因性抗原も内在化され、ＣＤ８＋Ｔ細胞への提示のためにＭＨＣクラスＩ分子のコンテキストにおいて提示される。しかしながら、提示ＤＣも適切に活性化され、提示が適切な共刺激のコンテキストにおいて行われない限り、このプロセスは弱い応答または耐性をもたらす。腫瘍環境内のＤＣは未熟な状態にあることが多く、腫瘍を排出するリンパ節で制御性Ｔ細胞の増殖を促す可能性がある。それらの機能はまた、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）および腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）などの浸潤抑制細胞、ならびに腫瘍および排出リンパ節内のサイトカインによって抑制され得る。したがって、ＤＣが抗原特異的Ｔ細胞応答をプライムするのを「助ける」効果的な免疫療法は、これらの障害を克服し、交差提示プロセスを支援しなければならない。効果的な交差プライミングには、「ライセンスされた（ｌｉｃｅｎｓｅｄ）」ＤＣおよび高レベルの抗原が必要である。ＤＣの「ライセンシング（Ｌｉｃｅｎｓｉｎｇ）」または「コンディショニング（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）」は、ＣＤ４０の架橋を介して抗原特異的ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞によって行われる。この連結は、ＤＣの表現型および機能を変化させ、ＩＬ－６およびＩＬ－１２などのサイトカインによる自己分泌シグナル伝達を介してそれらの寛容原性の可能性を阻害し、したがってそれらが強力な細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答を活性化することを可能にする。対照的に、ライセンスされていないＤＣによって活性化されたＣＴＬは「ヘルプレス（ｈｅｌｐｌｅｓｓ）」と呼ばれており、結果としてＴ細胞アネルギーまたは欠失および制御性Ｔ細胞も誘導され得る。したがって、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである細胞表面分子ＣＤ４０は、免疫活性化を広く調節し、腫瘍アポトーシスを媒介する。
【０００５】
ＣＤ４０は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである膜貫通タンパク質である。ＣＤ４０はＡＰＣによって発現され、Ｔヘルパー細胞および血小板上のその天然リガンド（ＣＤ１５４またはＣＤ４０Ｌ）の結合は、ＤＣ、マクロファージおよびＢ細胞を含むＡＰＣを活性化する。
【０００６】
ＣＤ４０は、肺、乳房、結腸、前立腺、膵臓、腎臓、卵巣および頭頸部の黒色腫および癌腫ならびにＢ細胞悪性腫瘍の大部分に見られる。
【０００７】
アゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、Ｔ細胞媒介性免疫のマウスモデルにおいてＣＤ４＋リンパ球によって提供されるＴ細胞ヘルプを代替することが示されている。腫瘍担持宿主において、ＣＤ４０アゴニストは、腫瘍関連抗原に対する有効な免疫応答を誘発する。例えば、ＤＣは、共刺激マーカーを上方制御し、ＣＤ８＋Ｔ細胞に遭遇したときにそれらを活性化することを可能にするように、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体を使用して「プレコンディショニング」され得る。したがって、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、抗原負荷ＤＣ上のＣＤ４０をシグナル伝達し、Ｂ７共刺激分子の上方制御およびＩＬ－１２の放出を引き起こし、それによって、それらに特異的ＣＴＬ応答を刺激する能力を付与することによって、ＣＤ４＋Ｔ細胞ヘルプを代替することができる。
【０００８】
したがって、ＡＰＣの表面上のＣＤ４０の連結は、ＭＨＣならびにＣＤ８６、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＰＤ－Ｌ１、ＨＬＡ－Ａ、Ｂ、ＣまたはＨＬＡ－ＤＲなどの共刺激分子の発現を増強し、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－２３およびＩＦＮ－γなどの炎症促進性サイトカインの産生を刺激し、Ｔ細胞活性化を誘導し、これらはすべて細胞媒介免疫応答に不可欠である。
【０００９】
ＣＤ４０またはＣＤ４０Ｌのいずれかに生殖細胞変異を有する患者は、著しく免疫抑制されており、日和見感染症にかかりやすく、ＩｇＧ産生、胚中心形成およびメモリーＢ細胞誘導を含むＴ細胞依存性免疫反応が不十分である。
【００１０】
Ｔ細胞媒介性免疫のマウスモデルにおいて、アゴニストＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０Ｌのシグナルを模倣し、ＣＤ４＋リンパ球の機能を代替することが示されている。アゴニストＣＤ４０抗体はまた、腫瘍を有するマウスにおけるＴ細胞寛容を克服し、効果的な細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘発し、抗腫瘍ワクチンの有効性を高めることができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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