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公開番号2025176025
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-03
出願番号2025133296,2022515022
出願日2025-08-08,2020-09-04
発明の名称ミトコンドリアDNA枯渇障害の処置
出願人ミトレインボーセラピューティクス,インコーポレーテッド
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類A61K 31/7084 20060101AFI20251126BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ミトコンドリアDNA枯渇症候群を処置するための方法を提供する。
【解決手段】ジヌクレオチド化合物又はこれらの混合物を含む治療量の組成物を投与することによってミトコンドリアDNA枯渇症候群を処置するための方法を記載する。更に、TK2欠乏症を処置するための化合物、組成物及び方法が本明細書において記載される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
それを必要とする対象におけるミトコンドリアDNA枯渇症候群を処置する方法であって、式I
TIFF
2025176025000010.tif
74
148
(式中、
R
1
はH又はOHであり、
R
2
は、プリン誘導体又はピリミジン誘導体であり、
R
3
は、プリン誘導体又はピリミジン誘導体であり、
R
4
は、H又はOHである)
の化合物を含む治療有効量のマルチヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む方法。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
組成物が、R
1
がHであり、R
2
が5-メチル-2H-1λ2-ピリミジン-2,4(3H)-ジオンであり、R
3
が4-アミノ-2H-1λ2-ピリミジン-2-オンであり、R
4
がOHである式Iの化合物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
組成物が、R
1
がOHであり、R
2
が9λ2-プリン-6-アミンであり、R
3
が2-アミノ-9λ2-プリン-6(1H)-オンであり、R
4
がOHである式Iの化合物を更に含む混合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
組成物が経口、経腸、静脈内、又は皮下で投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
組成物が静脈内で投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
各モノヌクレオシドの血漿レベルが、個々のモノヌクレオチドを経口投与した後の血漿レベルと比較して静脈内投与した後の方が高い、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
組成物の静脈内投与が、第1のAUC
0-24h
を有する血漿レベルをもたらし、個々のモノヌクレオチドの経口投与が、第2のAUC
0-24h
を有する血漿レベルをもたらし、第1のAUC
0-24h
と第2のAUC
0-24h
との比率が約100から約400の間である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
組成物が約1mg/kgから約20mg/kgの間の投薬量で投与される場合、対応するヌクレオシドの血漿濃度は約50ng/mlから約5000ng/mlの間である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ミトコンドリアDNA枯渇症候群が、チミジンキナーゼ2欠乏症、スクシニルCoAシンテターゼ欠乏症、デオキシグアノシンキナーゼ欠乏症、スクシニルCoAリガーゼ欠乏症、リボヌクレオチド二リン酸レダクターゼサブユニットM2B酵素欠乏症、チミジンホスホリラーゼ欠乏症、及びポリメラーゼガンマ欠乏症を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ミトコンドリアDNA枯渇症候群が、チミジンキナーゼ2欠乏症を含む、請求項9に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2019年9月5日に出願された米国仮特許出願第62/896,218号の利益を主張し、その開示はその全体がこの参照により組み込まれるものとする。
続きを表示（約 2,500 文字）【０００２】
発明の分野
本開示は、マルチヌクレオチド化合物又はこれらの混合物を含む治療量の組成物を投与することによってミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDS)を処置するための方法を記載する。更に、チミジンキナーゼ2(TK2)欠乏症を処置するための化合物、組成物及び方法が本明細書において記載される。
【背景技術】
【０００３】
背景
ミトコンドリアは、細胞のエネルギー産生細胞小器官として知られている。これらの二重膜細胞小器官は、細胞とは独立して機能し、細胞内に内在し、更に核ゲノムとは個別の独自のゲノムを有する。核ゲノムはいくつかのミトコンドリアタンパク質をコードするが、ミトコンドリアゲノムは、電子伝達鎖及びATP産生を含むエネルギーに関連する代謝プロセスと関連するタンパク質を特にコードする。ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDS)は、細胞ミトコンドリアDNAが大幅に減少することによって全てが特徴付けられる様々な障害を記載するために使用される包括的な用語である。MDSは、ミトコンドリアDNAのヌクレオチド合成又は複製に関与する核遺伝子における突然変異の結果であり、TK2、SUCLA2、SUCLG1、POLG、DGUOK、MPV17、TYMP、及びRRM2Bを含む様々な遺伝子と関連している(Chansprasertら、2017年)。結果的に、これらの常染色体劣性障害は、ミトコンドリアDNA(mtDNA)の極端な枯渇をもたらし、エネルギー産生に悪影響を与える(El-Hattabら、2013年)。
【０００４】
症状は、乳児期又は幼児期に出現し、主に筋肉、肝臓、又は脳の組織に影響を与え、筋力低下、臓器及び神経機能不全、並びに体重減少として一般的に出現する。しかし、これらの障害は表現型的に不均一である。例えば、SUCLA2、SUCLG1、又はRRM2Bにおける突然変異は、脳筋障害性MDSをもたらし、筋緊張低下及び神経学的問題として臨床的に表れる。DGUOK、MPV17、又はPOLGにおける突然変異は、早期発症の肝機能不全として出現する(El-Hattabら、2013年)。TYMPにおける突然変異は、進行性の胃腸運動不全及び末梢神経障害と関連する(El-Hattabら、2013年)。これらの障害の重症度及び進行も、軽度の兆候から乳児期及び小児期の間に死に至る重度の症状まで非常に様々である。臨床兆候におけるそのような不均一性のため、処置の選択肢は、主に栄養補給を介した症状の管理に限定される。
【０００５】
チミジンキナーゼ2(TK2)欠乏症は、特定のタイプのMDSである。チミジンキナーゼ2酵素は、ヌクレオチドのリサイクルに関与するミトコンドリアDNA(mtDNA)合成に関与する核にコードされる酵素である(Genetics Home Reference、2013年)。TK2遺伝子における突然変異は酵素活性を低下させ、mtDNAヌクレオチドリサイクルを障害し、デオキシチミジン一リン酸及びデオキシシチジン一リン酸のレベルの低下をもたらす。ヌクレオチドプールにおけるこの不足は、mtDNA合成に影響を与え、最終的には幼児期で発症する場合がある進行性ミオパチーをもたらし、やがて運動技能の損失をもたらす(Garoneら、2018年)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Chansprasertら、2017年
El-Hattabら、2013年
Genetics Home Reference、2013年
Garoneら、2018年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在のところ、TK2疾患に関する疾患修飾療法は存在せず、処置は主に対症的である。デオキシチミジン一リン酸、(dTMP)及びデオキシシチジン一リン酸(dCMP)の経口補給は、動物モデルにおけるmtDNA枯渇を回復させ、全体的な生存を延長する能力が実証されているが、そのような処置は、全体的な治療的利点を達成するために高用量のデオキシリボヌクレオシド一リン酸(dNMP)をそれぞれ必要とし、重大な副作用を伴う。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書において記載される1つの実施形態は、それを必要とする対象におけるミトコンドリアDNA枯渇症候群を処置する方法であって、式I
TIFF
2025176025000002.tif
74
141
(式中、
R
1
は、H又はOHであり、
R
2
は、プリン誘導体又はピリミジン誘導体であり、
R
3
は、プリン誘導体又はピリミジン誘導体であり、
R
4
は、H又はOHである)
の化合物を含む治療有効量のマルチヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む方法である。
【０００９】
一態様において、組成物は、R
1
がHであり、R
2
が5-メチル-2H-1λ2-ピリミジン-2,4(3H)-ジオンであり、R
3
が4-アミノ-2H-1λ2-ピリミジン-2-オンであり、R
4
がOHである、式Iの化合物を含む。別の態様において、組成物は、R
1
がOHであり、R
2
が9λ2-プリン-6-アミンであり、R
3
が2-アミノ-9λ2-プリン-6(1H)-オンであり、R
4
がOHである、式Iの化合物を更に含む混合物である。
【００１０】
一態様において、組成物は、経口、経腸、静脈内、又は皮下で投与される。更なる態様において、組成物は静脈内で投与される。
（【００１１】以降は省略されています）

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