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公開番号2025176024
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-03
出願番号2025132557,2023098189
出願日2025-08-07,2018-08-02
発明の名称抗CD33抗体及びその使用方法
出願人アレクトルエルエルシー
代理人園田・小林弁理士法人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20251126BHJP(有機化学)
要約【課題】望ましくないCD33活性に関連する疾患、障害、及び状態を処置するための治療用抗CD33抗体、および医薬組成物を提供する。
【解決手段】CD33タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、HVR-H1～3及びHVR-L1～3がそれぞれ特定のアミノ酸配列からなる配列の組み合わせを含む抗体が提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
式Ｉ：ＧＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
ＴＤＹＮＸ
４
Ｈ（配列番号１５２）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ここで、Ｘ
１
は、Ｙ、Ａ、またはＶであり、Ｘ
２
は、ＴまたはＡであり、Ｘ
３
は、Ｆ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ
４
は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、またはＮであるもの、
式ＩＩ：ＦＩＹＰＸ
１
ＮＸ
２
ＩＸ
３
Ｇ（配列番号１５３）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ここで、Ｘ
１
は、ＳまたはＡであり、Ｘ
２
は、Ｇ、Ｑ、Ｒ、またはＶであり、Ｘ
３
は、ＴまたはＲであるもの、及び、
式ＩＩＩ：ＳＸ
１
ＶＤＹＦＤＸ
２
（配列番号１５４）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、ここで、Ｘ
１
は、Ｔ、Ｄ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ
２
は、Ｙ、Ｄ、またはＬであるものを含む前記抗体であり、
ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない、前記抗体。
続きを表示（約 6,100 文字）【請求項２】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、
式ＩＶ：Ｘ
１
Ｘ
２
ＳＱＸ
３
ＶＸ
４
Ｘ
５
ＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１５５）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ここで、Ｘ
１
は、ＲまたはＫであり、Ｘ
２
は、Ａ、Ｇ、またはＶであり、Ｘ
３
は、ＳまたはＤであり、Ｘ
４
は、Ｓ、Ｇ、またはＨであり、Ｘ
５
は、ＴまたはＡであるもの、
式Ｖ：ＹＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
Ｘ
５
Ｓ（配列番号１５６）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ここで、Ｘ
１
は、Ａ、Ｖ、またはＥであり、Ｘ
２
は、Ｓ、Ｖ、またはＦであり、Ｘ
３
は、Ｎ、Ａ、Ｙ、またはＦであり、Ｘ
４
は、ＬまたはＶであり、Ｘ
５
は、Ｅ、Ｇ、またはＮであるもの、及び、
式ＶＩ：Ｘ
１
ＨＳＸ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
ＰＬＸ
５
（配列番号１５７）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、ここで、Ｘ
１
は、ＱまたはＥであり、Ｘ
２
は、ＷまたはＥであり、Ｘ
３
は、ＥまたはＡであり、Ｘ
４
は、ＩまたはＬであり、Ｘ
５
は、ＴまたはＥであるものを含む前記抗体であり、
ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない、前記抗体。
【請求項３】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
式Ｉ：ＧＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
ＴＤＹＮＸ
４
Ｈ（配列番号１５２）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ここで、Ｘ
１
は、Ｙ、Ａ、またはＶであり、Ｘ
２
は、ＴまたはＡであり、Ｘ
３
は、Ｆ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ
４
は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、またはＮであるもの、
式ＩＩ：ＦＩＹＰＸ
１
ＮＸ
２
ＩＸ
３
Ｇ（配列番号１５３）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ここで、Ｘ
１
は、ＳまたはＡであり、Ｘ
２
は、Ｇ、Ｑ、Ｒ、またはＶであり、Ｘ
３
は、ＴまたはＲであるもの、及び、
式ＩＩＩ：ＳＸ
１
ＶＤＹＦＤＸ
２
（配列番号１５４）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、ここで、Ｘ
１
は、Ｔ、Ｄ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ
２
は、Ｙ、Ｄ、またはＬであるものを含み、前記軽鎖可変領域が、
式ＩＶ：Ｘ
１
Ｘ
２
ＳＱＸ
３
ＶＸ
４
Ｘ
５
ＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１５５）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、ここで、Ｘ
１
は、ＲまたはＫであり、Ｘ
２
は、Ａ、Ｇ、またはＶであり、Ｘ
３
は、ＳまたはＤであり、Ｘ
４
は、Ｓ、Ｇ、またはＨであり、Ｘ
５
は、ＴまたはＡであるもの、
式Ｖ：ＹＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
Ｘ
５
Ｓ（配列番号１５６）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ここで、Ｘ
１
は、Ａ、Ｖ、またはＥであり、Ｘ
２
は、Ｓ、Ｖ、またはＦであり、Ｘ
３
は、Ｎ、Ａ、Ｙ、またはＦであり、Ｘ
４
は、ＬまたはＶであり、Ｘ
５
は、Ｅ、Ｇ、またはＮであるもの、及び、
式ＶＩ：Ｘ
１
ＨＳＸ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
ＰＬＸ
５
（配列番号１５７）の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、ここで、Ｘ
１
【請求項４】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、抗体ＡＢ－１４．１、ＡＢ－１４．２、ＡＢ－１４．３、ＡＢ－１４．４、ＡＢ－１４．５、ＡＢ－１４．６、ＡＢ－１４．７、ＡＢ－１４．８、ＡＢ－１４．９、ＡＢ－１４．１０、ＡＢ－１４．１１、ＡＢ－６３．４、ＡＢ－６３．５、ＡＢ－６３．８、ＡＢ－６３．９、ＡＢ－６３．１０、ＡＢ－６３．１１、ＡＢ－６３．１２、ＡＢ－６３．１３、ＡＢ－６３．１４、ＡＢ－６３．１５、ＡＢ－６３．１６、ＡＢ－６３．１７、ＡＢ－６３．１８、ＡＢ－６４．１、ＡＢ－６４．３、ＡＢ－６４．４、ＡＢ－６４．５、ＡＢ－６４．６、ＡＢ－６４．７、ＡＢ－６４．８、ＡＢ－６４．１．１、ＡＢ－６４．１．２、ＡＢ－６４．１．３、ＡＢ－６４．１．４、ＡＢ－６４．１．５、ＡＢ－６４．１．６、ＡＢ－６４．１．７、ＡＢ－６４．１．８、ＡＢ－６４．１．９、ＡＢ－６４．１．１０、ＡＢ－６４．１．１１、ＡＢ－６４．１．１２、ＡＢ－６４．１．１３、ＡＢ－６４．１．１４、またはＡＢ－６４．１．１５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表９Ａ～９Ｃに示す通り）を含む、前記抗体。
【請求項５】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、抗体ＡＢ－１４．３、ＡＢ－１４．４、ＡＢ－１４．６、ＡＢ－１４．７、ＡＢ－１４．８、ＡＢ－１４．９、ＡＢ－１４．１０、ＡＢ－１４．１１、ＡＢ－６３．６、ＡＢ－６３．７、ＡＢ－６３．８、ＡＢ－６３．９、ＡＢ－６３．１０、ＡＢ－６３．１１、ＡＢ－６３．１２、ＡＢ－６３．１４、ＡＢ－６３．１５、ＡＢ－６３．１６、ＡＢ－６３．１７、ＡＢ－６３．１８、ＡＢ－６４．２、ＡＢ－６４．３、ＡＢ－６４．４、ＡＢ－６４．５、ＡＢ－６４．６、ＡＢ－６４．７、またはＡＢ－６４．８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表１０Ａ～１０Ｃに示す通り）を含む、前記抗体。
【請求項６】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、抗体ＡＢ－１４．１、ＡＢ－１４．２、ＡＢ－１４．３、ＡＢ－１４．４、ＡＢ－１４．５、ＡＢ－１４．６、ＡＢ－１４．７、ＡＢ－１４．８、ＡＢ－１４．９、ＡＢ－１４．１０、ＡＢ－１４．１１、ＡＢ－６３．４、ＡＢ－６３．５、ＡＢ－６３．８、ＡＢ－６３．９、ＡＢ－６３．１０、ＡＢ－６３．１１、ＡＢ－６３．１２、ＡＢ－６３．１３、ＡＢ－６３．１４、ＡＢ－６３．１５、ＡＢ－６３．１６、ＡＢ－６３．１７、ＡＢ－６３．１８、ＡＢ－６４．１、ＡＢ－６４．３、ＡＢ－６４．４、ＡＢ－６４．５、ＡＢ－６４．６、ＡＢ－６４．７、ＡＢ－６４．８、ＡＢ－６４．１．１、ＡＢ－６４．１．２、ＡＢ－６４．１．３、ＡＢ－６４．１．４、ＡＢ－６４．１．５、ＡＢ－６４．１．６、ＡＢ－６４．１．７、ＡＢ－６４．１．８、ＡＢ－６４．１．９、ＡＢ－６４．１．１０、ＡＢ－６４．１．１１、ＡＢ－６４．１．１２、ＡＢ－６４．１．１３、ＡＢ－６４．１．１４、またはＡＢ－６４．１．１５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表９Ａ～９Ｃに示す通り）を含み、前記軽鎖可変領域が、抗体ＡＢ－１４．３、ＡＢ－１４．４、ＡＢ－１４．６、ＡＢ－１４．７、ＡＢ－１４．８、ＡＢ－１４．９、ＡＢ－１４．１０、ＡＢ－１４．１１、ＡＢ－６３．６、ＡＢ－６３．７、ＡＢ－６３．８、ＡＢ－６３．９、ＡＢ－６３．１０、ＡＢ－６３．１１、ＡＢ－６３．１２、ＡＢ－６３．１４、ＡＢ－６３．１５、ＡＢ－６３．１６、ＡＢ－６３．１７、ＡＢ－６３．１８、ＡＢ－６４．２、ＡＢ－６４．３、ＡＢ－６４．４、ＡＢ－６４．５、ＡＢ－６４．６、ＡＢ－６４．７、またはＡＢ－６４．８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表１０Ａ～１０Ｃに示す通り）を含む、前記抗体。
【請求項７】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、抗体ＡＢ－１４．１、ＡＢ－１４．２、ＡＢ－１４．３、ＡＢ－１４．４、ＡＢ－１４．５、ＡＢ－１４．６、ＡＢ－１４．７、ＡＢ－１４．８、ＡＢ－１４．９、ＡＢ－１４．１０、ＡＢ－１４．１１、ＡＢ－６３．４、ＡＢ－６３．５、ＡＢ－６３．６、ＡＢ－６３．７、ＡＢ－６３．８、ＡＢ－６３．９、ＡＢ－６３．１０、ＡＢ－６３．１１、ＡＢ－６３．１２、ＡＢ－６３．１３、ＡＢ－６３．１４、ＡＢ－６３．１５、ＡＢ－６３．１６、ＡＢ－６３．１７、ＡＢ－６３．１８、ＡＢ－６４．１、ＡＢ－６４．２、ＡＢ－６４．３、ＡＢ－６４．４、ＡＢ－６４．５、ＡＢ－６４．６、ＡＢ－６４．７、ＡＢ－６４．８、ＡＢ－６４．１．１、ＡＢ－６４．１．２、ＡＢ－６４．１．３、ＡＢ－６４．１．４、ＡＢ－６４．１．５、ＡＢ－６４．１．６、ＡＢ－６４．１．７、ＡＢ－６４．１．８、ＡＢ－６４．１．９、ＡＢ－６４．１．１０、ＡＢ－６４．１．１１、ＡＢ－６４．１．１２、ＡＢ－６４．１．１３、ＡＢ－６４．１．１４、またはＡＢ－６４．１．１５の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表９Ａ～９Ｃ及び表１０Ａ～１０Ｃに示す通り）を含む、前記抗体。
【請求項８】
前記重鎖可変領域が、ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、及びＶＨＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、
ＶＨＦＲ１は、式ＶＩＩ：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＸ
１
ＳＶＫＸ
２
ＳＣＫＡＳ（配列番号１５８）の配列を含み、ここで、Ｘ
１
は、ＡまたはＳであり、Ｘ
２
は、ＶまたはＩであり、
ＶＨＦＲ２は、配列番号５の配列を含み、
ＶＨＦＲ３は、式ＶＩＩＩ：Ｘ
１
ＡＸ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
Ｘ
５
Ｘ
６
ＲＸ
７
ＴＸ
８
ＴＶＤＸ
９
Ｘ
１０
Ｘ
１１
ＳＴＸ
１２
ＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５９）の配列を含み、ここで、Ｘ
１
は、ＹまたはＳであり、Ｘ
２
は、ＱまたはＥであり、Ｘ
３
は、ＫまたはＤであり、Ｘ
４
は、ＦまたはＤであり、Ｘ
５
は、Ｑ、Ｆ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ
６
は、Ｇ、Ｄ、またはＨであり、Ｘ
７
は、ＶまたはＡであり、Ｘ
８
は、ＭまたはＬであり、Ｘ
９
は、Ｔ、Ｎ、またはＱであり、Ｘ
１０
は、ＳまたはＰであり、Ｘ
１１
は、ＴまたはＡであり、Ｘ
１２
は、ＶまたはＡであり、
ＶＨＦＲ４は、式ＩＸ：ＷＧＱＧＴＬＸ
１
ＴＶＳＳ（配列番号１６０）の配列を含み、ここで、Ｘ
１
は、ＶまたはＬであり、及び／または
前記軽鎖が、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３、及びＶＬＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、
ＶＬＦＲ１は、式Ｘ：Ｘ
１
ＩＸ
２
Ｘ
３
ＴＱＳＰＸ
４
ＳＬＸ
５
Ｘ
６
ＳＸ
７
ＧＸ
８
ＲＸ
９
ＴＩＸ
１０
Ｃ（配列番号１６１）の配列を含み、ここで、Ｘ
１
は、ＤまたはＧであり、Ｘ
２
は、ＱまたはＶであり、Ｘ
３
は、ＭまたはＬであり、Ｘ
４
【請求項９】
前記重鎖可変領域が、ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、及びＶＨＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、
ＶＨＦＲ１は、配列番号２～４からなる群から選択される配列を含み、
ＶＨＦＲ２は、配列番号５の配列を含み、
ＶＨＦＲ３は、配列番号６～１９からなる群から選択される配列を含み、
ＶＨＦＲ４は、配列番号２０～２１からなる群から選択される配列を含み、及び／または、
前記軽鎖が、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３、及びＶＬＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、
ＶＬＦＲ１は、配列番号２２～２６からなる群から選択される配列を含み、
ＶＬＦＲ２は、配列番号２７～２８からなる群から選択される配列を含み、
ＶＬＦＲ３は、配列番号２９～３１からなる群から選択される配列を含み、
ＶＬＦＲ４は、配列番号３２～３３からなる群から選択される配列を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
配列番号３４～７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号７７～１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月３日出願の米国仮特許出願第６２／５４１，０２４号及び２０１８年５月４日出願の米国仮特許出願第６２／６６７，３８８号の利益を主張し、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,900 文字）【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下提出物の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名称：７３５０２２００１７４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０１８年８月２日、サイズ：１８５ＫＢ）。
【０００３】
発明の分野
本開示は、抗ＣＤ３３抗体及びかかる抗体の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３前駆体（ＣＤ３３）は、Ｓｉｇｌｅｃ－３としても知られ、未成熟及び成熟骨髄細胞、樹状細胞、ならびにミクログリア細胞を含めた免疫細胞及び造血細胞上で発現される１型免疫グロブリン様膜貫通タンパク質である（Ｃｒｏｃｋｅｒｅｔａｌ．（２００７）ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．７：２５５－２６６、ＭｃＭｉｌｌａｎａｎｄＣｒｏｃｋｅｒ（２００８）ＣａｒｂｏｈｙｄｒＲｅｓ．３４３：２０５０－２０５６、ＶｏｎＧｕｎｔｅｎａｎｄＢｏｃｈｎｅｒ（２００８）ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ．１１４３：６１－８２、Ｈａｎｄｇｒｅｔｉｎｇｅｒｅｔａｌ．（１９９３）ＩｍｍｕｎｏｌＬｅｔｔ．３７：２２３－２２８、及びＨｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｃａｓｅｌｌｅｓｅｔａｌ．（２００６）ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌ．７９：４６－５８）。ＣＤ３３は、Ｉｇ様Ｃ２型（免疫グロブリン様）及びＩｇ様Ｖ型（免疫グロブリン様）細胞外ドメイン、加えてその細胞質ドメインに２つのＩＴＩＭ様モチーフを含む。ＣＤ３３の３つの選択的スプライシング型（アイソフォーム）が同定されており、これはＣＤ３３Ｍという名称の高分子量バリアントならびにＩｇ様Ｖ型ドメイン（リガンド結合部位）、及びＶドメインとＣドメインを連結させるジスルフィド結合を欠いているより小さなアイソフォームＣＤ３３ｍを含む。
【０００５】
拡大されたコホート（例えば、数千個体）で実施されたゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）で、ＣＤ３３の一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ３８６５４４４
ＣＣ
（ｒｓ３８２６６５６としても知られる）及びｒｓ３８６５４４４
ＡＡ
が、遅発性アルツハイマー病（ＡＤ）に対するリスクの遺伝子調節因子として同定された。腫瘍学では、ＣＤ３３の発現の減少をもたらすＣＤ３３バリアントは、小児急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からの生存率の改善と関連することが示されている。寛解からの３年全生存率は、バリアントｒｓ３５１１２９４０
ＧＧ
を持つ患者では８４％＋／－８％であり、これは、ＣＤ３３の完全長発現低下と関連するｒｓ３８６５４４４
ＡＡ
バリアントとの強い連鎖不均衡にある。非保護対立遺伝子の寛解率は６８％＋／－１５％である。保護対立遺伝子の保因者もまた、再発のリスクが低く、無病生存率が高い。同様に、完全長ＣＤ３３の発現が４６％以上低いｒｓ１２４５９４１９のより少ないバリアント対立遺伝子（ＴＴ）のホモ接合体患者は、バリアントＣＣ及びＣＴの保因者よりも疾患の転帰が良好である可能性が高く（５２％対３１％）、特徴的な芽球のＣＤ３３発現が他の遺伝子型より有意に低い。これは、抗ＣＤ３３抗体及び毒性カリケアマイシン－ガンマ誘導体での治療を受けている患者でさえも見られる症例である（Ｍｏｒｔｌａｎｄｅｔａｌ．，（２０１３）ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ、１－８）。完全長ＣＤ３３の発現に２５％超の減少を示す２４５９４１９
ＴＴ
対立遺伝子の保因者ならびにｒｓ１２４５９４１９
ＣＴ
対立遺伝子の保因者もまた、アルツハイマー病のリスクの低さを示す（ＭａｌｉｋＭ．ｅｔａｌ．（２０１５）ＨｕｍａｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｅｎｅｔｉｃｓ，１－１４）。このことは、ＣＤ３３の発現または機能の減少が、アルツハイマー病及びがんに有益であり得るということを示唆する。
【０００６】
従って、望ましくないＣＤ３３活性に関連する疾患、障害、及び状態を処置するための治療用抗ＣＤ３３抗体が必要である。
【０００７】
特許、特許出願、及び特許公報を含む、本明細書で引用されるすべての参考文献は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、概して、ヒトＣＤ３３に特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル、キメラ、ヒト化抗体、抗体断片などを含む組成物、及びかかる組成物を用いる方法に関する。
【０００９】
本開示のある特定の態様は、少なくとも一部は、例えば、ヒト初代免疫細胞における細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させる能力の改善及び／または向上、及び／または結合反応速度の改善及び／または向上を含め、（例えば、配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体に対して）機能特性が改善及び／または向上された抗ＣＤ３３抗体の特定に基づいている。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に対するＫ
Ｄ
が、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも９倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に対するＫ
Ｄ
が、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも３倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に対するＫ
Ｄ
が、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも３倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも約５０％低いＥＣ
５０
で低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも約１０％低いＥＣ
５０
で低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも約１０％低いＥＣ
５０
で低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて、フローサイトメトリーで測定して、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも約１０倍低いＥＣ
５０
で低下させる。有利には、該抗ＣＤ３３抗体は、約１５１．１ｐＭ～約４．１ｐＭの範囲の半数効果濃度（ＥＣ
５０
）で、インビトロでのＣＤ３３の細胞レベルを低下させ、ヒト細胞（例えば、ヒト初代樹状細胞）に結合し、ヒトＣＤ３３に対して、約８．５７ｎＭ～約２０２ｐＭの範囲の解離定数（Ｋ
Ｄ
）を有する。
【００１０】
従って、１つの態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、式Ｉ：ＧＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
ＴＤＹＮＸ
４
Ｈ（配列番号１５２）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ここで、Ｘ
１
は、Ｙ、Ａ、またはＶであり、Ｘ
２
は、ＴまたはＡであり、Ｘ
３
は、Ｆ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ
４
は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、またはＮであるもの、式ＩＩ：ＦＩＹＰＸ
１
ＮＸ
２
ＩＸ
３
Ｇ（配列番号１５３）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ここで、Ｘ
１
は、ＳまたはＡであり、Ｘ
２
は、Ｇ、Ｑ、Ｒ、またはＶであり、Ｘ
３
は、ＴまたはＲであるもの、及び、式ＩＩＩ：ＳＸ
１
ＶＤＹＦＤＸ
２
（配列番号１５４）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、ここで、Ｘ
１
は、Ｔ、Ｄ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ
２
は、Ｙ、Ｄ、またはＬであるものを含み、該抗体は、ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない。
（【００１１】以降は省略されています）

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