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公開番号2025172921
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-26
出願番号2025146943,2023567111
出願日2025-09-04,2021-10-14
発明の名称線維芽細胞活性化タンパク質の過剰発現を検出するための((R)-1-((6-ヒドラジニルニコチノイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)ボロン酸(HYNIC-IFAP)をベースとする放射性医薬品
出願人インスティトゥト・ナシオナル・デ・インベスティガシオネス・ニュークレアレス
代理人弁理士法人深見特許事務所
主分類A61K 51/04 20060101AFI20251118BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】boronPro型阻害剤(分子標的放射性医薬品)に基づいて、腫瘍微小環境におけるFAPタンパク質発現の検出のための高感度の新しいSPECT特異的放射性医薬品を提供する。
【解決手段】((R)-1-((6-ヒドラジニルニコチノイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)ボロン酸(HYNIC-iFAP)をベースとする新しい線維芽細胞活性化タンパク質(iFAP)阻害性放射性医薬品であって、エチレンジアミン二酢酸が放射性金属の配位圏を完成させるために使用される、放射性金属の^99mTcのキレート剤としてのHYNICの従来の使用と組み合わせて、HYNICのヒドラジン窒素が、HYNIC-iFAP分子と線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)の活性中心にあるフェニルアラニン、グルタミン酸、およびセリンとの相互作用について好ましい化学基として機能する、放射性医薬品が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
構造：
TIFF
2025172921000004.tif
47
115
を含む化学式
９９ｍ
Ｔｃ－ＥＤＤＡ／ＨＹＮＩＣ－ｉＦＡＰ（
９９ｍ
Ｔｃ－ＨＹＮＩＣ－ｉＦＡＰ）の放射性医薬品。
続きを表示（約 190 文字）【請求項２】
請求項１に記載した放射線医薬品を含むことを特徴とする、放射性医薬品組成物。
【請求項３】
放射性診断剤としての使用のための請求項１に記載の放射性医薬品。
【請求項４】
構造：
TIFF
2025172921000005.tif
56
114
を含む、放射性医薬品の前駆体リガンド。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
明細書
本発明の技術分野
本発明は、線維芽細胞活性化タンパク質（ｉＦＡＰ）阻害剤（（Ｒ）－１－（（６－ヒドラジニルニコチノイル）－Ｄ－アラニル）ピロリジン－２－イル）ボロン酸（ＨＹＮＩＣ－ｉＦＡＰ）をベースとする新しい放射性医薬品であって、放射性金属の
９９ｍ
Ｔｃのキレート剤としてのＨＹＮＩＣの従来の使用と組み合わせて、ＨＹＮＩＣのヒドラジン窒素は、ＨＹＮＩＣ－ｉＦＡＰ分子と線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の本質的な活性中心、フェニルアラニン（Ｐｈｅ－３５０およびＰｈｅ－３５１）、グルタミン酸（Ｇｌｕ－２０３およびＧｌｕ－２０４）、およびセリン（Ｓｅｒ－６２４）との相互作用について好ましい化学基として機能する、放射性医薬品に関する。特に、
９９ｍ
Ｔｃで標識された新しい放射性医薬品ＨＹＮＩＣ－ｉＦＡＰは、核医学におけるＳＰＥＣＴ分子イメージング技術によって、インビボにおいて高い親和性で、腫瘍微小環境で発現したＦＡＰを検出する。
続きを表示（約 6,100 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）は、ジペプチジルペプチダーゼおよびエンドペプチダーゼ活性によってプロリン残基の下流に位置するペプチドを切断するＩＩ型セリンプロテアーゼである。ＦＡＰは、ほとんどのヒト上皮腫瘍に存在する活性化された間質線維芽細胞の細胞表面で高度に発現されるが、正常な線維芽細胞では発現されない。がん関連線維芽細胞は肉眼で見える腫瘍質量の最大９０％を占める（Ｈａｍｓｏｎ他、Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ（ＦＡＰ）：ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ，ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｔａｒｇｅｔｉｎｇｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ．ＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓＣｌｉｎ．Ａｐｐｌ．、２０１４、８巻、４５４～４６３）。
【０００３】
特異的ＦＡＰ阻害剤は最初に、可能性のある抗がん剤として開発された（Ａｅｒｔｇｅｅｒｔｓ他、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｎｄｋｉｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆ
ｔｈｅｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｏｆｈｕｍａｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ α．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５、２８０巻、１９４４１～１９４４４；Ｅｄｏｓａｄａ他、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｐｒｏｔｅａｓｅｂａｓｅｄｏｎｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６、２８１巻、７４３７～７４４４；Ｔｒａｎ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆＮ－ａｃｙｌ－Ｇｌｙ－，Ｎ－ａｃｙｌ－Ｓａｒ－ａｎｄＮ－ｂｌｏｃｋｅｄ－ｂｏｒｏＰｒｏｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｏｆＦＡＰ，ＤＰＰ４，ａｎｄＰＯＰ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７巻、２００７、１４３８～１４４２）。これらのうち、最も適当なものは、２群の選択性の高い化合物で、１つはキノリン－シアノピロリジン構造をベースにしており、もう１つはピロリジン－ボロン酸をベースにするか、またはプロリン－ボロン酸（ｂｏｒｏｎＰｒｏ）としても知られている。第１群に関しては、Ｊａｎｓｅｎ他が３９種類の新しいＦＡＰ阻害剤の合成を最初に報告し、４－キノリノイル－グリシアノピロリジン足場の構造活性相関を探索した（Ｊａｎｓｅｎ他、Ｅｘｔｅｎｄｅｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆ（４－ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｙｌ）－ｇｌｙｃｙｌ－２－ｃｙａｎｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１４、５７巻、３０５３～３０７４）。著者等は、ＦＡＰが酵素とこれらの分子に存在するニトリル基との間に共有結合を形成するために厳しい構造要件を課していると報告した（Ｊａｎｓｅｎ他、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ（ＦＡＰ）ｗｉｔｈａ（４－ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｙｌ）－ｇｌｙｃｙｌ－２－ｃｙａｎｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｓｃａｆｆｏｌｄ．ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１３、４巻、４９１～４９６）。著者等はまた、Ｎ－ピリジンが、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）およびプロリルオリゴペプチダーゼ（ＰＲＥＰ）などの他のポストプロリン切断酵素に対して高い選択性のあるＦＡＰ阻害剤を生じることを発見した。キノリノイル断片は分子のＦＡＰに対する親和性をより高くするが、この残基が別のアザヘテロ芳香族置換基に置換されると、ＦＡＰに対する親和性は劇的に減少した。さらに、シアノピロリジン環断片にフッ素またはジフルオロを付加すると、ＦＡＰに対する親和性および選択性が向上することがわかった。著者等がグリシン残基をいくつかの他のアミノ酸に置換すると、ＰＲＥＰに対する親和性が増加し、ＦＡＰの能力が著しく減少した。この研究の結果、著者等は、Ｎ－（４－キノリノイル）－グリシル－（２－シアノピロリジン）足場がＦＡＰの最良の阻害剤であることを特定した。選択されたＦＡＰ阻害剤のマウスにおける薬物動態研究は、経口投与後の高いバイオアベイラビリティを、血漿半減期が短く、インビボでのＦＡＰ阻害が長期間持続することとともに示した。
【０００４】
同時に、Ｐｏｐｌａｗｓｋｙ他はＦＡＰおよびＰＲＥＰに対する２０種類を超えるプロリンボロン酸ベースの阻害剤を設計し、特徴づけた（Ｐｏｐｌａｗｓｋｉ他、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｒｏｌｙｌｏｌｉｇｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、５６巻、３４６７～３４７７）。著者等は、プロトン化されたピリジン性窒素原子を使用することによって、ＦＡＰに対する親和性を高めることができると報告したが、これはこの窒素原子がＦＡＰには存在するがＰＲＥＰには存在しないグルタミン酸（Ｇｌｕ－２０４）のカルボニル酸素と水素結合を形成するからである。著者等はまた、ＦＡＰのエンドペプチダーゼ活性が非常に厳しい要件を有し、グリシンまたはＤ－アラニンなどの小さなアミノ酸のみを受け入れることも発見した。Ｄ－アラニンが好ましいが、これはこの阻害剤がナノモル範囲でＦＡＰ阻害能力を保持し、ＰＲＥＰよりもＦＡＰに対して３６０倍の選択性を提供するためである。これらの結果に基づいて、Ｐｏｐｌａｗｓｋｉ他は、Ｎ－（ピリジン－４－カルボニル）－Ｄ－Ａｌａ－ｂｏｒｏＰｒｏが発見した最良の線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤であることを立証した。
【０００５】
合成されて特徴づけられたＦＡＰ阻害剤は多数あるにも関わらず、それらのうちの限られた数のみが医療目的で放射性標識されている。２０１５年に、ヨウ素－１２５による最初の放射性標識ボロン酸ベースのＦＡＰ阻害剤（
１２５
Ｉ－ＭＩＰ－１２３２）がアテローム性プラークイメージングのために報告されたが、Ｉ－１２５は単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージングに有用な放射性核種ではないことを明確にすることが重要である（Ｍｅｌｅｔｔａ他、ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄｂａｓｅｄＦＡＰｉｎｈｉｂｉｔｏｒＭＩＰ－１２３２ｆｏｒａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐｌａｑｕｅｉｍａｇｉｎｇ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０１５、２０巻、２０８１～２０９９）。
【０００６】
２０１８年に、ＬｉｎｄｎｅｒおよびＬｏｋｔｅｖは、画像診断または治療目的のために適切な放射性核種で標識するために、２，２’，２’’，２’’’－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）四酢酸（ＤＯＴＡ）の４－キノリノイル－Ｇｌｙ－シアノピロリジン足場への結合を報告した（Ｌｉｎｄｎｅｒ他、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｌｉｇａｎｄｓｆｏｒｔｈｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２０１８、５９巻、１４１５～１４２２；Ｌｏｋｔｅｖ他、Ａｔｕｍｏｒ－ｉｍａｇｉｎｇｍｅｔｈｏｄｔａｒｇｅｔｉｎｇｃａｎｃｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２０１８、５９巻、１４２３～１４２９）。著者等は、ＦＡＰ阻害剤（ＦＡＰＩ）誘導体の腫瘍への取り込みおよび保持時間を改善するために、異なる位置を使用してＤＯＴＡを４－キノリノイル－Ｇｌｙ－シアノピロリジン足場に結合させた１５種類の誘導体を開発した。１５種類の異なるＦＡＰＩは、
１７７
Ｌｕ、
９０
Ｙ、または
６８
Ｇａで放射性標識された。放射性標識され、報告されたＦＡＰＩ複合体全ての中で、
６８
Ｇａ－ＦＡＰＩ－０２および
６８
Ｇａ－ＦＡＰＩ－０４が診断用途に最も適した薬剤であることが判明した。その後、同じ著者等が、ＦＡＰＩ－２１からＦＡＰＩ－５５まで連続して番号付けられた同じフレームワークの他の誘導体を報告した（Ｌｏｋｔｅｖ他、ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＰｒｏｔｅｉｎ－ＴａｒｇｅｔｅｄＲａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓｗｉｔｈＩｍｐｒｏｖｅｄＴｕｍｏｒＲｅｔｅｎｔｉｏｎ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２０１９、６０巻、１４２１～１４２９）。ＤＯＴＡの１，４，７－トリアザシクロノナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸（ＮＯＴＡ）による置換は、誘導体ＦＡＰＩ－７４を生じ、これは
６８
Ｇａおよび
１８
Ｆ（
１８
Ｆ－ＡｌＦ、ＡｌＣｌ
３
の存在下）で標識されうる（Ｇｉｅｓｅｌ他、ＦＡＰＩ－７４ＰＥＴ／ＣＴＵｓｉｎｇＥｉｔｈｅｒ
１８
Ｆ－ＡｌＦｏｒＣｏｌｄ－Ｋｉｔ
６８
ＧａＬａｂｅｌｉｎｇ：Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ＲａｄｉａｔｉｏｎＤｏｓｉｍｅｔｒｙ，ａｎｄＴｕｍｏｒＤｅｌｉｎｅａｔｉｏｎｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＰａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２０２１、６２巻、２０１～２０７）。特に、ＦＡＰＩ－３５は
９９ｍ
Ｔｃおよびおそらく
１８８
Ｒｅで標識するために開発された（Ｌｉｎｄｎｅｒ他、ＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆ
９９ｍ
Ｔｃ－ＬａｂｅｌｅｄＦＡＰＩＴｒａｃｅｒｓｆｏｒＳＰＥＣＴＩｍａｇｉｎｇａｎｄ
１８８
ＲｅＴｈｅｒａｐｙ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２０２０、６１巻、１５０７～１５１３）。
【０００７】
ＰＥＴスキャンのためにヒトで使用された最初のＦＡＰ阻害剤は、
６８
Ｇａ－ＦＡＰＩ－０２および
６８
Ｇａ－ＦＡＰＩ－０４であった（Ｇｉｅｓｅｌ他、
６８
Ｇａ－ＦＡＰＩ
ＰＥＴ／ＣＴ：ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｄｏｓｉｍｅｔｒｙｅｓｔｉｍａｔｅｏｆ２ＤＯＴＡ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＦＡＰ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｇｅｎｔｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｖａｒｉｏｕｓｃａｎｃｅｒｓ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２０１９、６０巻、３８６～３９２；Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ他、
６８
Ｇａ－ＦＡＰＩＰＥＴ／ＣＴ：ＴｒａｃｅｒＵｐｔａｋｅｉｎ２８ＤｉｆｆｅｒｅｎｔＫｉｎｄｓｏｆＣａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２０１９、６０巻、８０１～８０５）。
【０００８】
興味深いことに、
６４
Ｃｕ－／
２２５
Ａｃ－ＦＡＰＩ－０４セラノスティック結合は、マウスモデルにおいてＦＡＰを過剰発現している膵臓がんの治療においてその有用性を示した。線維芽細胞活性化タンパク質を標的とする療法はがん治療に効果があり、新しい治療戦略の確立に貢献しうる（Ｗａｔａｂｅ他、ＴｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓＴａｒｇｅｔｉｎｇＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＰｒｏｔｅｉｎｉｎｔｈｅ
ＴｕｍｏｒＳｔｒｏｍａ：
６４
Ｃｕ－ａｎｄ
２２
Ａｃ－ＬａｂｅｌｅｄＦＡＰＩ－０４ｉｎＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒＸｅｎｏｇｒａｆｔＭｏｕｓ
ｅＭｏｄｅｌｓ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２０２０、６１巻、５６３～５６９）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、あらゆる放射線治療の前に、その治療が患者にとって有用であるかどうかを確認するために、ならびに腫瘍に切除放射線量を送達するために投与するのに必要な活性を決定するために、腫瘍またはその転移における放射性医薬品の取り込みを核イメージングによって評価しなければならない、すなわち、個別化医療が実践される。このためには、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴによって分子画像を取得するためにＦＡＰ阻害剤診断用放射性医薬品を使用する必要がある。これら２つの技術のうち、ＰＥＴは空間分解能および感度が最高の技術であり、したがって、前述したように、これまでに開発され臨床研究に適用された診断用ＦＡＰ阻害剤放射性医薬品は、ＰＥＴのための放射性医薬品である４－キノリノイル－Ｇｌｙ－シアノピロリジン誘導体に結合した
６８
Ｇａおよび
１８
Ｆを使用しており、キノリン－シアノピロリジンに同様に結合した
９９ｍ
Ｔｃの誘導体を使用した研究は１件のみであった（以下の表を参照）。それにも関わらず、病院内または病院の近くにサイクロトロンを設置する必要がないため、国内および国際的に、ＳＰＥＣＴ研究は費用が低く、機器や放射性核種がより入手しやすいため、核医学全体の７０％超を占めている。ＳＰＥＣＴイメージングの場合、最も一般的に使用される放射性核種は
９９ｍ
Ｔｃであり、ピロリジン－ボロン酸誘導体またはｂｏｒｏｎ－Ｐｒｏに基づくＦＡＰイメージングについての放射性医薬品に関する研究に特化した出版物はない。
【００１０】
TIFF
2025172921000001.tif
199
154
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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