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公開番号2025172886
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-26
出願番号2025142729,2022522834
出願日2025-08-28,2020-10-16
発明の名称CAL-Tコンストラクトおよびその使用
出願人トラスティーズオブボストンユニバーシティ,ザジェネラルホスピタルコーポレイション
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20251118BHJP(有機化学)
要約【課題】多成分CALまたは多成分CARの成分を含む組成物、および自己免疫疾患などを治療する方法を提供する。
【解決手段】TCR認識ドメインと、(a)細胞内シグナル伝達ドメインおよび(b)第1タイプのタンパク質相互作用ドメインのうちの一方または両方とを含む、組成物が提供される。自己免疫疾患、移植片拒絶、または移植片対宿主病を治療または予防するための方法が、さらに提供される。
【選択図】図10
特許請求の範囲【請求項１】
a. TCR認識ドメインと、
b. 細胞内シグナル伝達ドメイン、および
c. 第1タイプの生体分子相互作用ドメイン
のうちの一方または両方と
を含む、組成物。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
a. TCR認識ドメインの少なくとも一部分および第1タイプの生体分子相互作用ドメインを含む、第1ポリペプチドと、
b. 第2タイプの生体分子相互作用ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含む、シグナル伝達ポリペプチドと
を含む組成物であって、
該第1タイプおよび該第2タイプの生体分子相互作用ドメインが互いに特異的に結合する、
組成物。
【請求項３】
a. TCR認識ドメインの少なくとも一部分および第1タイプの生体分子相互作用ドメインを含む、第1ポリペプチドと、
b. 第2認識ドメインおよび第3タイプの生体分子相互作用ドメインを含む、認識ポリペプチドと
を含む組成物であって、
該第1タイプおよび該第3タイプの生体分子相互作用ドメインが互いに特異的に結合する、
組成物。
【請求項４】
a. TCR認識ドメインの少なくとも一部分および第1タイプの生体分子相互作用ドメインを含む、第1ポリペプチドと、
b. 第2タイプの生体分子相互作用ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含む、シグナル伝達ポリペプチドと、
c. 第2認識ドメインおよび第3タイプの生体分子相互作用ドメインを含む、認識ポリペプチドと
を含む組成物であって、
該第2タイプおよび該第3タイプの生体分子相互作用ドメインが、該第1タイプの生体分子相互作用ドメインへの結合に関して競合する、
組成物。
【請求項５】
前記第3タイプの生体分子相互作用ドメインおよび前記第1タイプの生体分子相互作用ドメインが、互いに、前記第2タイプの生体分子相互作用ドメインおよび前記第1タイプの生体分子相互作用ドメインよりも高いアフィニティを有する、請求項3～4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
a. TCR認識ドメインの少なくとも一部分および第1タイプの生体分子相互作用ドメインを含む、第1ポリペプチドと、
b. 第2タイプの生体分子相互作用ドメイン、第4タイプの生体分子相互作用ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、シグナル伝達ポリペプチドと、
c. 第2認識ドメインおよび第5タイプの生体分子相互作用ドメインを含む、認識ポリペプチドと
を含む組成物であって、
該第1タイプの生体分子相互作用ドメインと該第2タイプの生体分子相互作用ドメインとが互いに特異的に結合し、
該第4タイプの生体分子相互作用ドメインと該第5タイプの生体分子相互作用ドメインとが互いに特異的に結合する、
組成物。
【請求項７】
前記第4タイプの生体分子相互作用ドメインおよび前記第5タイプの生体分子相互作用ドメインが、前記第2タイプの生体分子相互作用ドメインおよび前記第1タイプのタンパク質相互作用ドメインよりも弱いアフィニティを有する、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
前記第1ポリペプチドが第6タイプの生体分子相互作用ドメインをさらに含み、前記認識ポリペプチドが第7タイプの生体分子相互作用ドメインをさらに含み、それらが互いに特異的に結合する、請求項6～7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
前記第1ポリペプチドがTCR認識ドメイン全体を含む、請求項2～8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
前記TCR認識ドメインが、少なくとも2つの別個のポリペプチド配列を含み、前記第1ポリペプチドが、該TCR認識ドメインの該別個のポリペプチド配列のうちの少なくとも1つを含み、該第1ポリペプチドが、該TCR認識ドメインの第2のまたはさらなるポリペプチド配列に結合するかまたはそれらと複合体化して該TCR認識ドメインを形成する、請求項2～8のいずれか一項記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第119条（e）に基づき、2019年10月18日に出願された米国仮出願第62/916,924号の恩典を主張し、この米国仮特許出願の内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 2,600 文字）【０００２】
配列表
本願はASCIIフォーマットで電子提出された配列表を含み、この配列表は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。2020年10月16日に作成されたこのASCIIコピーの名称は701586-096030WOPT_SL.txtであり、サイズは540,018バイトである。
【０００３】
技術分野
本明細書に記載の技術は、例えば自己免疫状態および/またはT細胞媒介状態を治療するための、キメラ抗原リガンド（CAL）技術に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
自己免疫および移植片拒絶（例えば、臓器移植後に起こるもの）の主原因は、患者またはドナーの臓器、組織、および/または細胞を攻撃する自己反応性および同種異系反応性T細胞である。自己免疫および移植片拒絶を予防するための現在の治療は、厳しい免疫抑制を必要とし、それは、極めて高い易感染性、悪性新生物および良性新生物、多臓器および多臓器系の不全などといった、不要な副作用につながる場合がある。不要な副作用を誘導することなく自己免疫および移植片拒絶を予防するには、免疫抑制薬を追加投与することも、同時に送達される免疫抑制レジメンの用量を低減することも必要とせずに、臓器移植を受けている患者において自己反応性および同種異系反応性T細胞を欠失させることが有益であるだろう。しかし、このタイプの治療の実証はまだ成功していない。
【０００５】
T細胞は、T細胞受容体（TCR）と呼ばれるその細胞表面上の受容体を使って、それぞれの標的細胞を認識する。TCRは、認識部分とシグナル伝達部分とを有する。疾患細胞の存在下で体内で形成される天然複合体に前記認識部分が結合すると、シグナル伝達部分が活性化して、T細胞は、その疾患細胞を破壊するための死滅活性または他の免疫細胞の動員に関与することになる。この天然複合体は、ペプチド-主要組織適合遺伝子複合体（pMHC複合体）としても公知である。CAR-T細胞治療は公知であり、T細胞が自己反応性および同種異系反応性T細胞を認識するのを助けようとするものである。これは、T細胞を、それがキメラ抗原受容体（CAR）を発現するように遺伝的に改変することによって達成される。CARは、天然の認識部分が除去され、自己反応性および同種異系反応性T細胞にユニークな分子の存在を極めて特異的に検出することによって自己反応性および同種異系反応性T細胞をより効果的に認識するようにデザインされた合成認識部分で置き換えられている、改変されたTCRである。次にこれらのCAR-T細胞は患者に与えられる。患者の体内では、合成CAR分子が自己反応性および同種異系反応性T細胞に結合し、その結合中にT細胞を活性化させることで、結果として、患者自身の免疫系が病的T細胞を攻撃することになる。
【発明の概要】
【０００６】
概要
本明細書には、キメラ抗原リガンド（CAL）に関連する方法および組成物が記載されている。本明細書に記載のCALは、TCR認識ドメインと生体分子相互作用ドメインとを含む。TCR認識は、CALが自己反応性および/または同種異系反応性T細胞に抗原特異的に結合することを可能にする。生体分子相互作用ドメインは、免疫キラー細胞（例えば、NK細胞、T細胞、または樹状細胞）がCALに結合し、それによって当該免疫キラー細胞による自己反応性および/または同種異系反応性T細胞の死滅を促進することを可能にする。
【０００７】
CALのTCR認識ドメインは、TCR（例えば、自己反応性および/または同種異系反応性T細胞の表面上に発現しているTCR）に特異的に結合する。例示的であるが非限定的なTCR認識ドメインとして、例えばモノマー型、オリゴマー型、およびマルチマー型のペプチド-MHC複合体が挙げられる。TCR認識ドメインは、天然配列または合成配列を含むことができる。自己反応性または同種異系反応性抗原を含むペプチド-MHC複合体の具体例は、本明細書の別の箇所で挙げる。
【０００８】
CALの生体分子相互作用ドメインは、CALと第2の生体分子（例えば、免疫キラー細胞上の受容体）との特異的結合を可能にする。いくつかの態様において、CALの生体分子相互作用ドメインは、免疫キラー細胞上の内在性受容体によって認識される。いくつかの態様において、CALの生体分子相互作用ドメインは、免疫キラー細胞上の改変受容体によって認識される。例示的であるが非限定的な生体分子相互作用ドメインとして、FITC（これはFITC CAR-T細胞系によって認識されうる）、ロイシンジッパードメイン、ジンクフィンガードメイン、PSD95-Dlg1-zo-1（PDZ）ドメイン、ストレプトアビジンドメインおよびストレプトアビジン結合タンパク質（SBP）ドメイン、ジベレリン非感受性（gibberellin insensitive：GIA）および/またはジベレリン非感受性dwarf1（gibberellin insensitive dwarf1：GID1）、PYLドメインとABIドメイン、本明細書の別の箇所に記載されている化学的に誘導される相互作用ドメインのペア、Snapタグ、Haloタグ、T14-3-3-cΔCおよび/もしくはPMA2のC末端ペプチド（CT52）、(R)-フィコエリトリン（R-PE/PE）および/もしくはR-PE/PE結合タンパク質、Fabドメイン、ならびに/または抗CD3ドメインが挙げられる。
【０００９】
上述のように、本明細書に記載のCALは、CAR-T系と併用することができる。本明細書に記載の方法および組成物との使用に適した、例示的であるが非限定的なCAR-T系として、SUPRA CARおよびSPLIT CARが挙げられる。CAR-T系は、本明細書の別の箇所でさらに詳しく議論するが、当技術分野では公知である。
【００１０】
任意の態様の一局面において、本明細書には、a）TCR認識ドメインと、b）細胞内シグナル伝達ドメインおよびc）生体分子相互作用ドメイン（例えば第1タイプの生体分子相互作用ドメイン）のうちの一方または両方とを含む、組成物が記載される。
（【００１１】以降は省略されています）

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