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公開番号2025172094
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-20
出願番号2025142581,2022540614
出願日2025-08-28,2020-09-02
発明の名称新規の多形およびその使用
出願人プロサイプラセラピューティクス, エルエルシー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 33/34 20060101AFI20251113BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】新規の多形およびその使用を提供する。
【解決手段】1つの実施形態では、本出願は、中枢神経系(CNS)の疾患の処置のための選択的神経活性剤である化合物を開示する。1つの態様では、神経活性剤は、多形SPを含む組成物である。本発明は、Cu^II-ジアセチル-ビス(N⁴-メチル-チオセミカルバゾン)(ジアセチル-ビス(N⁴-メチル-チオセミカルバゾナト)-Cu^II、Cu^II(atsm)、銅ATSM、およびCuATSMとも呼ばれ、後者の用語を本明細書中で使用する)の、特に金属を送達させると予防、緩和、または改善することができる症状の処置のための医薬品としての使用に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
Ｃｕ
ＩＩ
－ジアセチル－ビス（Ｎ
４
－メチル－チオセミカルバゾン）（ＣｕＡＴＳＭ）とグルコン酸との混合物の治療有効量の安定な多形、および薬学的に許容され得る賦形剤または塩を含む、医薬組成物であって、前記多形が、７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角からなる群から選択される少なくとも５つのＸＲＰＤスペクトルのピークを有する、医薬組成物。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
哺乳動物における症状を処置または予防するための、請求項１に記載の組成物であって、銅の送達が前記症状を予防するか、緩和するか、または改善する、組成物。
【請求項３】
前記症状が、アドリアマイシン誘発性心筋症；エイズ認知症およびＨＩＶ－１誘発性神経毒性；アルツハイマー病；急性間欠性ポルフィリン症；アルツハイマー病（ＡＤ）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アテローム性動脈硬化症；白内障；脳虚血；脳性麻痺；脳腫瘍；化学療法誘発性臓器損傷；シスプラチン誘発性腎毒性；冠状動脈バイパス手術；クロイツフェルト・ヤコブ病および「狂牛」病に関連するその新規の変異型；糖尿病性ニューロパシー；ダウン症候群；溺水；癲癇および外傷後癲癇；フリードライヒ運動失調；前頭側頭型認知症；緑内障；糸球体症；ヘモクロマトーシス；血液透析；溶血；溶血性尿毒症症候群（ワイル病）；レヴィ小体認知症、メンケス病；出血性脳卒中；ハラーフォルデン・シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｂｏｄｅｎ－Ｓｐａｔｚｄｉｓｅａｓｅ）；心臓発作および再灌流傷害；ハンチントン病；レヴィ小体病；間欠性跛行；虚血性脳卒中；炎症性腸疾患；黄斑変性；マラリア；メタノール誘発性毒性；髄膜炎（無菌性および結核性）；運動ニューロン疾患；多発性硬化症；多系統萎縮症；心筋虚血；新形成；パーキンソン病；周産期仮死；ピック病；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；放射線療法誘発性臓器損傷；血管形成術後の再狭窄；網膜症；老人性認知症；統合失調症；敗血症；ＳＣＮ２Ａ関連癲癇性脳症；敗血症性ショック；海綿状脳症；クモ膜下出血／脳血管痙攣；硬膜下血腫；外科手術による外傷（神経外科が含まれる）；サラセミア；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；シヌクレイノパチー；移植；血管性認知症；ウイルス性髄膜炎；ウイルス性脳炎；ニューロパシー、腸性先端皮膚炎；レヴィ小体型認知症；タウオパチー；軽度認知障害（ＭＣＩ）；運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、およびプリオン病からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記症状が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、メンケス病、多発性硬化症、ニューロパシー、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、腸性先端皮膚炎、レヴィ小体認知症、シヌクレイノパチー、タウオパチー、軽度認知障害（ＭＣＩ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、およびプリオン病からなる群から選択される神経変性疾患である、請求項３に記載の組成物。。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
出願の背景
本発明は、Ｃｕ
ＩＩ
－ジアセチル－ビス（Ｎ
４
－メチル－チオセミカルバゾン）（ジアセチル－ビス（Ｎ
４
－メチル－チオセミカルバゾナト）－Ｃｕ
ＩＩ
、Ｃｕ
ＩＩ
（ａｔｓｍ）、銅ＡＴＳＭ、およびＣｕＡＴＳＭとも呼ばれ、後者の用語を本明細書中で使用する）の、特に金属を送達させると予防、緩和、または改善することができる症状の処置のための医薬品としての使用に関する。金属のレベルの異常（典型的には、低金属レベル）に原因するか、関連する臨床症状はいくつか存在する。このタイプの症状には、がんならびに酸化的損傷を特徴とするかまたは関連する症状、より具体的には神経変性症状または疾患（アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、低酸素症、およびプリオン病（ＰｒＤ）など）が含まれる。
続きを表示（約 2,900 文字）【背景技術】
【０００２】
生物学的に利用可能な金属は、生物系の作用に大きな影響を及ぼす。金属が酵素系および生物系内のシグナル伝達機序で大きな役割を果たすことが公知である。例えば、Ｚｎは、アルツハイマー病のβ－アミロイド斑；筋萎縮性側索硬化症に関連する活性酸素種障害の媒介における（Ｃｕ、Ｚｎ）スーパーオキシドジムスターゼ酵素の影響；一酸化窒素（ＮＯ）の産生および感知のそれぞれにおけるヘム酵素であるＮＯシンターゼおよびグアニリルシクラーゼの関与、ならびに乳がんおよび卵巣がんの感受性遺伝子（例えば、ＢＲＣＡ１）中の「亜鉛フィンガー」モチーフの発見で重要な役割を果たす。さらに、異常なタンパク質がある特定の濃度の金属イオンの存在下でミスフォールディングする性質があることが実証されている。
【０００３】
酸化ストレス（ＯＳ）を生じるいくつかの心血管症状が同定されている。ＯＳに関連する他の症状には、がん、白内障、神経変性障害（アルツハイマー病など）、および心疾患が含まれる。ＯＳが神経筋障害（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミトコンドリア疾患／代謝性疾患、フリードライヒ運動失調症、パーキンソン病、およびレヴィ小体認知症が含まれる）において卓越した役割を果たすという証拠もある。これらの疾患の共通の特徴には、ＯＳの結果としてのミスフォールディングしたタンパク質の沈着および実質的な細胞傷害が含まれる。データは、ＯＳが、アミロイド形成性神経学的障害（アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）が含まれる）、伝染性海綿状脳症（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅｓｐｏｎｇｉｏｆｏｒｍｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ）（ＴＳＥ）、白内障、ミトコンドリア障害、メンケス病、パーキンソン病（ＰＤ）、およびハンチントン病（ＨＤ）など）が含まれる広範な病状における身体的傷害の主因であることを示唆している。ＯＳの影響はヒトの身体の任意の一部分に制限されず、ＯＳの負の影響の例はほとんどすべての器官で認められる。例えば、ヒトの脳は、金属イオン濃度が高い器官であり、最近のエビデンスでは、金属ホメオスタシスの破壊が種々の加齢性神経変性疾患で重要な役割を果たすことを示唆している。
【０００４】
ＯＳに原因するかまたは関連する症状のための潜在的な治療薬としていくつかの治療剤が開発されている。しかしながら、ビタミンＥおよびビタミンＣなどの薬剤は、血液脳関門を通過しないため、中枢起源の神経変性疾患の処置のために有効に使用することができないので、無効であることが見出された。
【０００５】
銅金属イオン欠損は、神経変性疾患（ＡＬＳ、ＰＤ、およびレヴィ小体認知症など）に関連する症状として報告されている。銅欠損の結果の１つは、活性酸素種（ＲＯＳ）の解毒を担う保護酵素への銅の負荷が不十分になり、したがって、正常な酵素機能を有効に発揮しないことである。例えば脳内でのかかる保護酵素への負荷が不十分になると、一般にＯＳ（ＡＤなどで認められる）が増加し、この増加はタンパク質酸化の増加（カルボニル化タンパク質増加など）に反映される。
【０００６】
したがって、酸化的損傷に関与する疾患、特に中枢神経系の神経変性障害（ＰＤ、ＡＤ、およびＡＬＳなど）の処置に有効性の高い薬剤（ＣｕＡＴＳＭなど）が必要である。さらに、末梢組織、胃腸機能障害（便秘など）、および急性呼吸急迫症候群、ＡＬＳ、アテローム硬化性心血管疾患、および多臓器機能障害に関与する症状の処置のための新規の薬剤が必要である。かかる新規の薬剤の商業的に実現可能な作製プロセスがさらに必要である。
【０００７】
ＣｕＡＴＳＭは酸化的損傷に関与する疾患、特に中枢神経系の神経変性障害（ＰＤおよびＡＬＳなど）に有効であることが示されているが、ＣｕＡＴＳＭ自体は、水媒体に実質的に不溶である。したがって、水媒体への溶解性がより高く、および／またはさらに経口で利用可能な製剤で送達させることが可能な形態でＣｕＡＴＳＭを提供する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
出願の概要
中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置のための選択的神経活性剤である新規で有効な薬剤が依然として必要である。したがって、本発明の第１の目的は、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸の安定な多形を提供することである。本発明のさらなる目的は、安全で商業的に実現可能な安定な多形の調製プロセスを提供することである。
【０００９】
したがって、Ｃｕ
ＩＩ
－ジアセチル－ビス（Ｎ
４
－メチル－チオセミカルバゾン）（ＣｕＡＴＳＭ）およびグルコン酸の安定な多形であって、７．５°、９°、および１１°の２θ角にピークを含む粉末Ｘ線回折（「ＸＲＰＤ」）スペクトルを有する、安定な多形を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤスペクトルは、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°にさらなるピークを含む。多形は、典型的には、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角からなる群から選択される少なくとも５つのＸＰＲＤスペクトルのピークを有する。あるいは、多形は、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角からなる群から選択される少なくとも６つのＸＰＲＤスペクトルのピークを有する。多形は、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角ＸＰＲＤスペクトルのピークを有し得る。
【００１０】
哺乳動物における症状を処置または予防する方法であって、銅の送達が前記症状を予防するか、緩和するか、または改善し、哺乳動物に、ＣｕＡＴＳＭおよびグルコン酸の安定な多形を含む治療有効量の組成物であって、前述の組成物が、２θ角７．５°、９°、および１１°にピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する、組成物；および薬学的に許容され得る賦形剤を投与する工程を含む、方法を本明細書中にさらに記載する。組成物は、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角からなる群から選択される少なくとも５つのＸＰＲＤスペクトルのピークを有する多形を含み得る。あるいは、組成物は、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角からなる群から選択される少なくとも６つのＸＰＲＤスペクトルのピークを有する多形を含み得る。組成物は、およそ７．５°、９°、１１°、１５．５°、２７．５°、２８．５°、および３２°の２θ角のＸＰＲＤスペクトルのピークを有する多形を含み得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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