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公開番号2025169211
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-12
出願番号2025074128
出願日2025-04-28
発明の名称TIPARP阻害剤化合物
出願人アッヴィ・インコーポレイテッド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類C07D 401/14 20060101AFI20251105BHJP(有機化学)
要約【課題】TIPARP阻害剤化合物を提供すること。
【解決手段】本開示は、TIPARPの活性を阻害する式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩であって、可変要素が明細書に定義された値のいずれかを有する、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
TIFF
2025169211000018.tif
45
161
［式中、
Ｌは、結合及びＣＨ
２
からなる群から選択され、
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
及びＲ
４
は、独立して、Ｈ及びＣＨ
３
からなる群から選択され、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
及びＲ
４
のうちの少なくとも１つかつ２つ以下はＣＨ
３
であり、
Ｚは、ＣＦ
３
及びＣ（ＣＨ
３
）
２
ＯＨからなる群から選択される］。
続きを表示（約 3,500 文字）【請求項２】
Ｌが結合である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ
１
若しくはＲ
４
のうちの１つがＣＨ
３
であるか、Ｒ
１
及びＲ
４
が両方ともＣＨ
３
であるか、Ｒ
２
若しくはＲ
３
のうちの１つがＣＨ
３
であるか、又はＲ
２
及びＲ
３
が両方ともＣＨ
３
である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＺがＣＦ
３
である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＬがＣＨ
２
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ
１
若しくはＲ
４
のうちの１つがＣＨ
３
であるか、Ｒ
１
及びＲ
４
が両方ともＣＨ
３
であるか、Ｒ
２
若しくはＲ
３
のうちの１つがＣＨ
３
であるか、又はＲ
２
及びＲ
３
が両方ともＣＨ
３
である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＺがＣ（ＣＨ
３
）
２
ＯＨである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
５－［（１Ｓ，３ｓ）－３－｛（２Ｒ）－２－メチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－［（１ｓ，３ｓ）－３－｛（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－［（１Ｓ，３ｓ）－３－｛（３Ｒ）－３－メチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－［（１ｓ，３ｓ）－３－｛（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－［（１ｓ，３ｓ）－３－｛（３Ｒ，５Ｓ）－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（２Ｓ）－２－メチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－［（１Ｓ，３ｓ）－３－｛（３Ｒ）－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－３－メチルピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（３Ｓ）－３－メチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－［（１Ｓ，３ｓ）－３－｛（２Ｒ）－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（３Ｓ）－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－３－メチルピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（２Ｓ）－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－｛［（１Ｓ，３ｓ）－３－｛（２Ｒ）－２－メチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－｛（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－｛（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－｛［（１Ｓ，３ｓ）－３－｛（３Ｒ）－３－メチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－｛［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（３Ｓ）－３－メチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－｛［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（２Ｓ）－２－メチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－｛［（１Ｓ，３ｓ）－３－｛（３Ｒ）－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－３－メチルピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－｛［（１Ｓ，３ｓ）－３－｛（２Ｒ）－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－｛［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（３Ｓ）－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－３－メチルピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－｛［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（２Ｓ）－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン及び
５－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－｛（３Ｒ，５Ｓ）－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］メチル｝－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
５－［（１Ｓ，３ｓ）－３－｛（２Ｒ）－２－メチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン又はその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
５－［（１Ｓ，３ｓ）－３－｛（２Ｒ）－２－メチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル｝シクロブチル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンである、請求項９に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、２，３，７，８－テトラクロロジベンゾ－ｐ－ジオキシン（ＴＣＤＤ）誘導性ポリ［アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）－リボース］ポリメラーゼ（ＴＩＰＡＲＰ）の活性を阻害する化合物に関連する。
続きを表示（約 2,000 文字）【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ファミリーの酵素は、ＡＤＰリボシル化を介した転写、代謝及び多数の細胞のストレス応答を含む基本的な細胞プロセスを調節する。ＰＡＲＰ７としても公知のＴＩＰＡＲＰは、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）シグナル伝達を負に調節するＰＡＲＰ酵素である。ＴＩＰＡＲＰのコード化を担う遺伝子は、いくつかの腫瘍においてコピー数の増加を頻繁に有する染色体３ｑ領域に位置しており、これにより発現が増加し、抗腫瘍免疫応答が抑制される。このような腫瘍におけるＴＩＰＡＲＰの阻害は、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達を回復させ、腫瘍微小環境において抗腫瘍免疫応答を選択的に活性化させ、全身的なサイトカイン産生を回避することができると仮定されている。（ＪｏｓｅｐｈＭ．Ｇｏｚｇｉｔら、ＰＡＲＰ７ＮｅｇａｔｉｖｅｌｙＲｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅＴｙｐｅＩＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＲｅｓｐｏｎｓｅｉｎＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓａｎｄＩｔｓＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎＴｒｉｇｇｅｒｓＡｎｔｉｔｕｍｏｒＩｍｍｕｎｉｔｙ、３９ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ、１２１４巻（２０２１））。しかし、オフターゲット作用は、ＴＩＰＡＲＰを阻害するいくつかの化合物が免疫媒介性作用機序を完全に発揮することを妨げる可能性がある。ＴＩＰＡＲＰに対する選択性が不十分な化合物は、ＴＩＰＡＲＰの阻害に関連する濃度において、他のＰＡＲＰ酵素（例えば、ＰＡＲＰ１）も機能的に阻害し、適用を制限する副作用をもたらす可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
ＪｏｓｅｐｈＭ．Ｇｏｚｇｉｔら、ＰＡＲＰ７ＮｅｇａｔｉｖｅｌｙＲｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅＴｙｐｅＩＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＲｅｓｐｏｎｓｅｉｎＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓａｎｄＩｔｓＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎＴｒｉｇｇｅｒｓＡｎｔｉｔｕｍｏｒＩｍｍｕｎｉｔｙ、３９ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ、１２１４巻（２０２１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
当技術分野では、ＴＩＰＡＲＰを選択的に阻害する改善された化合物が依然として必要とされている。特に当技術分野では、他のＰＡＲＰ酵素への低い阻害も示しながら、ＴＩＰＡＲＰ阻害に対して高い効力及び高い選択性を示す化合物が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
【０００６】
TIFF
2025169211000001.tif
46
161
［式中、
Ｌは、結合及びＣＨ
２
からなる群から選択され、
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
及びＲ
４
は、独立して、Ｈ及びＣＨ
３
からなる群から選択され、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
及びＲ
４
のうちの少なくとも１つかつ２つ以下はＣＨ
３
であり、
Ｚは、ＣＦ
３
及びＣ（ＣＨ
３
）
２
ＯＨからなる群から選択される］を提供する。
【０００７】
本発明の別の態様は、Ｌが結合である、第１の態様の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様は、Ｒ
１
若しくはＲ
４
のうちの１つがＣＨ
３
であるか、Ｒ
１
及びＲ
４
が両方ともＣＨ
３
であるか、Ｒ
２
若しくはＲ
３
のうちの１つがＣＨ
３
であるか、又はＲ
２
及びＲ
３
が両方ともＣＨ
３
である、第２の態様の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＺがＣＦ
３
である、第３の態様の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、ＬがＣＨ
２
である、第１の態様の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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