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公開番号2025166209
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-05
出願番号2025135733,2024135124
出願日2025-08-18,2020-06-17
発明の名称MAGE-A4 T細胞受容体およびその使用方法
出願人リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド,REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
代理人個人,個人
主分類C07K 14/725 20060101AFI20251028BHJP(有機化学)
要約【課題】MAGE-A4 T細胞受容体およびその使用方法の提供。
【解決手段】本発明は、HLA提示がん精巣抗原黒色腫関連抗原A4(MAGE-A4)ペプチドに特異的に結合する単離されたT細胞受容体(TCR)、ならびにそれらの単離されたTCRを使用する治療および診断の方法を提供する。T細胞受容体(TCR)は、免疫グロブリン可変(V)領域および定常(C)領域に類似するα鎖およびβ鎖を含む膜結合ヘテロ二量体である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本願明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１９年６月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／８６２，７２６号、および２０１９年７月９日に出願された米国仮特許出願第６２／８７１，７９３号の優先権を主張する。前述の出願の各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,100 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されている配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２０年６月１５日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、１１８００３＿００３２０＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、サイズは３４４，８３２バイトである。
【背景技術】
【０００３】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、免疫グロブリン可変（Ｖ）領域および定常（Ｃ）領域に類似するα鎖およびβ鎖を含む膜結合ヘテロ二量体である。ＴＣＲα鎖は、Ｃ－α鎖に共有結合したＶ－α鎖を含み、一方、β鎖は、Ｃ－β鎖に共有結合したＶ－β鎖を含む。Ｖ－α鎖およびＶ－β鎖は、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）（ヒトではＨＬＡ複合体として知られている）との関連で抗原に結合することができるポケットまたは裂開を形成する。（ＤａｖｉｓＡｎｎ．Ｒｅｖ．ｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３：５３７（１９８５）；ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３ｒｄＥｄ．，Ｗ．ＰａｕｌＥｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９３））。
【０００４】
ＴＣＲは、治療剤を開発するためのプラットフォームとして独自の利点を有する免疫系の主要なエフェクターである。抗体治療剤は、血液および細胞外空間における病原体の認識、または細胞表面上のタンパク質標的に限定されるが、Ｔ細胞受容体は、細胞内タンパク質に由来する抗原を含む、細胞表面上でＭＨＣ分子によって提示される抗原を認識することができる。提示された抗原を認識して活性化するＴ細胞のサブタイプに応じて、ＴＣＲは、様々な免疫応答を制御する際に関与することができる。例えば、Ｔ細胞は、Ｂ細胞の抗体産生細胞への分化の誘導を通して体液性免疫応答の調節に関与する。さらに、活性化したＴ細胞は、細胞媒介性免疫応答を開始するように作用する。加えて、ＴＣＲは、細胞の死滅を媒介し、Ｂ細胞の増殖を増加させ、がん、アレルギー、ウイルス感染症、および自己免疫障害を含む様々な障害の発症および重症度に影響を与えることが報告されている。
【０００５】
ＴＣＲの機能の観点において、抗原特異的ＴＣＲは、抗原を発現する腫瘍にＴ細胞を再指向させるそれらの能力に関して、免疫療法での使用について評価されている。ＴＣＲは、長さが８～１２個のアミノ酸のみの小さなペプチドに結合し、それらは主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）によって標的細胞の表面で結合される。したがって、ＴＣＲは、がんに由来する細胞内抗原またはウイルスタンパク質を認識することができるが、それはこれらの抗原が、表面ＭＨＣとの関連でペプチドとして処理および提示されるためである。したがって、ＴＣＲは、細胞に浸透できない抗体または療法には利用可能ではない、追加の内部細胞標的を認識することができる。
【０００６】
しかしながら、この業界の課題は、患者に投与したときに免疫原性を欠き、関心対象の特定のペプチド抗原に対して微細特異性を有するＴＣＲを、ＭＨＣ上の他のペプチドまたは天然タンパク質レパートリーに認められる類似のエピトープと交差反応することなく、操作することである。
【０００７】
ＭＡＧＥ－Ａ４、または黒色腫関連抗原Ａ４は、Ｘ染色体上の周知のがん－精巣抗原（ＣＴＡ）である。ＭＡＧＥ－Ａ４の機能は不明であるが、細胞周期の進行／調節、転写制御、細胞の生存および／またはアポトーシスに関与している可能性がある。例えば、ＭＡＧＥ－Ａ４の過剰発現は、自発的に形質転換した口腔ケラチン細胞の増殖を促進し、Ｇ１における細胞の増殖停止を阻害することが示されている（Ｂｈａｎ，ｅｔａｌ．（２０１２）ＯｎｃｏｌＲｅｐ２８（４）：１４９６）。
【０００８】
ＭＡＧＥ－Ａ４は、頭頸部扁平上皮がん、非小細胞肺がんなどの肺がん、食道扁平上皮がん、結腸がん、膀胱がん、粘膜および皮膚黒色腫、卵巣がん、例えば、漿液性がん、および子宮がんなどの異なる組織型の多くの腫瘍によって多量に発現されるが、正常な健康な成人組織では、ＭＡＧＥ－Ａ４の発現は精巣に限定される。
【０００９】
ＭＡＧＥ－Ａ４抗原がその制限された発現パターンとともに免疫応答を誘発する能力は、ＭＡＧＥ－Ａ４をがん免疫療法における優れた候補にしている。
ＭＡＧＥ－Ａ４抗原に特異的に結合するＴ細胞受容体に基づく新規標的化剤、ならびにかかる薬剤を治療および診断の設定において製造および使用するための方法に関して当技術分野で満たされていない要求がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
ＤａｖｉｓＡｎｎ．Ｒｅｖ．ｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３：５３７（１９８５）
ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３ｒｄＥｄ．，Ｗ．ＰａｕｌＥｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９３）
Ｂｈａｎ，ｅｔａｌ．（２０１２）ＯｎｃｏｌＲｅｐ２８（４）：１４９６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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