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公開番号2025161829
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-24
出願番号2025128114,2022540767
出願日2025-07-31,2020-12-29
発明の名称インスリン誘導体
出願人甘李薬業股フン有限公司,GAN & LEE PHARMACEUTICALS CO., LTD.
代理人弁理士法人ITOH
主分類C07K 14/62 20060101AFI20251017BHJP(有機化学)
要約【課題】
本発明は、新規のインスリン誘導体、その薬物製剤、それと長時間作用型GLP-1化合物との薬物組成物、及び上記アシル化インスリン、薬物製剤と薬物組成物の医薬用途に関する。
【解決手段】
上記新規のアシル化インスリンは、インスリンデグルデク又は他のインスリン誘導体と比べて、予想以上の顕著に増加した薬効を有し、より長い作用持続時間、より長いインビボ半減期、良好な生物学的利用能を有するとともに、より好ましい物理的安定性、化学的安定性を有する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
インスリン母体、アルブミン結合残基及び連結基Ｌｉｎを含むインスリン誘導体であって、前記アルブミン結合残基は前記連結基Ｌｉｎを介して前記インスリン母体に連結され、
前記連結基Ｌｉｎは、５～９個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、
ここで、前記中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基は、－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ
２
続きを表示（約 5,900 文字）【請求項２】
さらに、１つ又は複数の連結基ＩＩを含み、前記連結基ＩＩは酸性アミノ酸残基であり、前記酸性アミノ酸残基γＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ及びα－Ｄ－Ａｓｐからなる群から選択され、かつ、前記連結基ＩＩは前記アルブミン結合残基と上記連結基Ｌｉｎとの間に連結され、及び／又は上記連結基Ｌｉｎと上記インスリン母体との間に連結される、請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項３】
アシル化インスリンであり、前記アシル化インスリンのインスリン母体は、Ｂ２９位に少なくとも１つのリジン残基を含み、並びに、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；ヒトインスリン；Ａ２１Ｇヒトインスリン；Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；及びＢ２８Ｄヒトインスリンからなる群から選択され、かつ、
前記アシル化インスリンのアシル基部分は前記インスリン母体のＢ２９位に位置するリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、前記アシル基部分は式（Ａ）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）
ｍ
－（Ｉ）
ｎ
－（Ａ）で示され、
ただし、
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、及び、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
前記中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基は、－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
【請求項４】
アシル化インスリンであり、前記アシル化インスリンのインスリン母体は、Ｂ２９位に少なくとも１つのリジン残基を含み、並びに、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；ヒトインスリン；Ａ２１Ｇヒトインスリン；Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；及びＢ２８Ｄヒトインスリンからなる群から選択され、ここで、
前記アシル化インスリンのアシル基部分は前記インスリン母体のＢ２９位のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、前記アシル基部分は式（Ａ）、すなわち、
ＩＩＩ－（ＩＩ）
ｍ
－（Ｉ）
ｎ
－（Ａ）で示され、
ただし、
ｍは０又は１～１０の整数であり、及び、ｎは５、６、７、８又は９であり、
Ｉは中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、前記アルキレングリコールを含むアミノ酸残基は、－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
【請求項５】
前記脂肪酸又は脂肪族二酸の炭素原子が２０～２４個である、請求項１、３及び４のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項６】
ｎが５、６、７又は８であり；及び／又は
ｍが１、２、３又は４であり；及び／又は
前記ＩＩＩが、炭素原子が２０、２１又は２２個である脂肪族二酸であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されており；及び／又は
前記インスリン母体が１個のリジン残基を含む、
請求項３又は４に記載のインスリン誘導体。
【請求項７】
前記Ｉが－ＨＮ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＯ－であり、及び／又は
前記ＩＩがγＧｌｕ及びβＡｓｐからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、及び／又は
前記ＩＩＩはＨＯＯＣ－（ＣＨ
２
）
１８
－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ
２
）
１９
－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ
２
）
２０
－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ
２
）
２１
－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ
２
）
２２
－ＣＯ－、又はＨＯＯＣ－（ＣＨ
２
）
２４
－ＣＯ－である、
請求項３又は４に記載のインスリン誘導体。
【請求項８】
前記アシル基部分は、前記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結される、３～７のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項９】
前記インスリン母体はｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項１～８のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１０】
前記アシル化インスリンが、以下の：
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、
ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、
ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、
ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－８ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－７ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－βＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－βＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－αＡｓｐ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジオイル－αＡｓｐ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－γＧｌｕ－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－６ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－５ｘＯＥＧ－γＧｌｕ－γＧｌｕ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－βＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－βＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－αＧｌｕ－αＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－αＡｓｐ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－αＡｓｐ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジオイル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン；
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用ペプチドの分野に関し、具体的に、新規のインスリン誘導体、その薬物製剤、それと長時間作用型ＧＬＰ－１化合物との薬物組成物、それと速効型インスリンとの薬物組成物、及び上記インスリン誘導体、薬物製剤と薬物組成物の医薬用途に関する。
続きを表示（約 2,700 文字）【背景技術】
【０００２】
インスリンは、膵臓のβ細胞から分泌されるポリペプチドホルモンである。インスリンは、Ａ鎖とＢ鎖と命名された２本のポリペプチド鎖で構成され、上記Ａ鎖とＢ鎖は、２つの鎖間ジスルフィド結合によって連結されている。ヒト、ブタ及びウシのインスリンにおいて、Ａ鎖とＢ鎖はそれぞれ、２１個と３０個のアミノ酸残基を含む。しかし、２本の鎖の異なる位置に存在するアミノ酸残基は、種によって異なっている。遺伝子工学的改変の幅広い適用により、１つ又は複数のアミノ酸残基の置換、欠乏及び追加によって、天然に存在するインスリンの類似体を調製することが可能になる。
【０００３】
インスリンは、糖尿病及びそれに関連する又はそれに起因する疾患の治療に使用することができ、正常な代謝調節の維持に必要なものである。しかし、ヒトインスリンなどの天然インスリンは作用時間が短いため、患者に頻繁に注射する必要があり、注射による多くの不快感を患者に感じさせてしまう。従って、インスリンの高頻度の注射による不便と不快感を改善するように、薬効が良く、作用時間がより長く、注射頻度がより低いインスリン誘導体又は類似体を得ることが取り組まれている。
【０００４】
ＷＯ１９９５００７９３１Ａ１には、市販の長時間作用型インスリンであるインスリンデテミルが開示されており、その分子構造は、ヒトインスリンＢ鎖の３０位のスレオニンを除去し、Ｂ鎖の第２９位のリジン残基に炭素数１４の脂肪族一酸が連結されることを特徴とする。ＷＯ２００５０１２３４７Ａ２には、市販の別の長時間作用型インスリンであるインスリンデグルデクが開示されており、インスリンデグルデクは、インスリンデテミルよりも作用時間が長い新規の超長時間作用型インスリンであり、その分子構造は、ヒトインスリンＢ鎖の３０位のスレオニンを除去し、１つのグルタミン酸分子によって炭素数１６の脂肪族二酸側鎖をＢ２９位のリジン残基に連結することを特徴とする。ＣＮ１０１５７３１３３Ｂ及びＷＯ２００９／０１０４２８には、ＰＥＧ（ＰＥＧｙｌａｔｅｄ）化で延長されたインスリンが開示されており、通常の未修飾のインスリンと比べて、ＰＥＧ化で延長されたインスリンは、より長い作用時間を有する。ＷＯ２０１３０８６９２７Ａ１及びＷＯ２０１８／０２４１８６には、長時間作用型ヒトインスリン類似体のアシル化誘導体が開示されている。
【０００５】
しかし、今まで、１日１回の皮下注射よりも低い頻度の基礎インスリン製品の市販は、まだ承認されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、市販のインスリン（例えば、インスリンデグルデク）又は既知のインスリン誘導体と比べて、より良い薬効又は効能、より長い作用時間、より低い投与頻度、より優れた物理化学的特性を有するインスリン誘導体又は類似体は、今でも求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、新規のインスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）を提供する。発明者は、大量の試験を通じて、上記新規のインスリン誘導体（例えば、アシル化インスリン）が市販のインスリンデグルデク（商品名「トレシーバ」）又は他の幾つかのインスリン誘導体と比べて、予想以上の顕著に向上した効能又は薬効、より長い作用持続時間、より長いインビボ半減期、良好な生物学的利用能、より良い安全性を有するとともに、より好ましい物理的安定性、化学的安定性及び溶解度を有することを予想外に発見した。
【０００８】
一態様において、本発明はインスリン誘導体を提供し、上記インスリン誘導体はインスリン母体、アルブミン結合残基及び連結基Ｌｉｎを含み、上記インスリン母体は天然に存在するインスリン又はインスリン類似体であり、上記アルブミン結合残基は連結基Ｌｉｎを介して上記インスリン母体に連結され、ただし、
上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも１０個、好ましくは少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２５個、好ましくは少なくとも３０個、好ましくは少なくとも３６個、好ましくは１５～１００個、好ましくは２５～９０個、好ましくは３０～８０個、好ましくは３０～５９個、好ましくは３０～５４個の炭素原子を有する親水性連結基であり、又は、上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも５個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、好ましくは、上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも６個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、好ましくは、上記連結基Ｌｉｎは、５～９個の中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基を含み、又は、上記連結基Ｌｉｎは、少なくとも１５個、好ましくは少なくとも２０個、好ましくは少なくとも２４個、好ましくは１５～５０個、好ましくは２０～３９個の炭素原子を有するアルキレングリコールを含み、及び
上記アルブミン結合残基は、２０～４０個の炭素原子を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は、２０～４０個の炭素原子を有する線形又は分岐の親油性基を含み、好ましくは、上記アルブミン結合残基は、２０～２６個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸（より好ましくは、２０～２４個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪族二酸）であり、ただし、形態上で、ヒドロキシ基は、既に上記脂肪酸のカルボキシ基及び上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの一つから除去されている。
【０００９】
発明者は、大量の実験を通じて、本発明のインスリン誘導体における一定の長さのアルブミン結合残基と一定の長さの親水性連結基とを組み合わせることで、本発明のインスリン誘導体が既存のインスリン誘導体と比べて、相当する又はより長い作用時間を有すると共に、予想以上の顕著に向上した薬効を有し、また、アルブミンの存在下で、インスリン受容体に対する結合能力へのアルブミンによる影響が顕著に低下し、インスリン受容体に対する結合能力が顕著に向上したことを予想外に発見した。
【００１０】
幾つかの実施形態において、上記インスリン母体は、少なくとも１つのリジン残基を含み、上記アルブミン結合残基は連結基Ｌｉｎを介して上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結される。
（【００１１】以降は省略されています）

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