特許ウォッチ

公開番号2025160972
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-24
出願番号2024063754
出願日2024-04-11
発明の名称トランスフェリンレセプターを認識する物質を含む治療剤の用法用量
出願人学校法人東海大学,国立大学法人金沢大学,国立大学法人広島大学,株式会社ペルセウスプロテオミクス
代理人弁理士法人特許事務所サイクス
主分類A61K 45/00 20060101AFI20251017BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】悪性腫瘍の治療剤を提供することである。
【解決手段】赤芽球に発現する標的を認識する物質を含む、治療剤であって、投与期間中において、治療剤が投与された対象における前記物質の血清中濃度が、投与後の最高値から10%以上が維持されるように、前記治療剤が投与される、治療剤。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
赤芽球に発現する標的を認識する物質を含む、治療剤であって、投与期間中において、治療剤が投与された対象における前記物質の血清中濃度が、投与後の最高値から１０％以上が維持されるように、前記治療剤が投与される、治療剤。
続きを表示（約 930 文字）【請求項２】
赤芽球に発現する標的を認識する物質の血中半減期が、ヒトに０．２５ｍｇ／ｋｇ単回投与した場合において２４時間以下である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
投与期間中において、治療剤が投与された対象における前記物質の血清中濃度が、１００ｎｇ／ｍＬ以上に維持されるように、前記治療剤が投与される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項４】
連続する７日間のうち２日以上の各日において１回以上投与される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項５】
赤芽球に発現する標的を認識する物質の１回当たりの投与量が０．５ｍｇ／ｋｇ以上である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項６】
１週間の合計投与量が、２．５ｍｇ／ｋｇ以上である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項７】
赤芽球に発現する標的を認識する物質の１回当たりの投与量が０．５ｍｇ／ｋｇであり、連続する７日間のうち５日以上の各日において１回以上投与される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項８】
合計投与量が４０ｍｇ／ｋｇ以下である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項９】
以下の（１）～（３）の何れかの投与方法で投与される、＜１＞に記載の治療剤。
（１）０．５ｍｇ／ｋｇで５日間の連続投与と２日間の休薬期間からなる第１クールと、１．０ｍｇ／ｋｇで５日間の連続投与と２日間の休薬期間からなる第２クールと、２．０ｍｇ／ｋｇで５日間の連続投与と２日間の休薬期間からなる第３クール以降とを含む投与方法；
（２）１．０ｍｇ／ｋｇで５日間の連続投与と２日間の休薬期間からなる第１クールと、２．０ｍｇ／ｋｇで５日間の連続投与と２日間の休薬期間からなる第２クール以降とを含む投与方法；または
（３）２．０ｍｇ／ｋｇで５日間の連続投与と２日間の休薬期間からなる第１クール以降を含む投与方法；
【請求項１０】
赤芽球に発現する標的を認識する物質が、トランスフェリンレセプターを認識する物質である、請求項１に記載の治療剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、トランスフェリンレセプターを認識する物質を含む治療剤の用法用量に関する。
続きを表示（約 3,900 文字）【背景技術】
【０００２】
トランスフェリン受容体(Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＴｆＲ)は、トランスフェリン(Ｔｆ)と結合した鉄を細胞内に取り込むための細胞膜構造として、最初網状赤血球上にあると同定された。その後、ＴｆＲは、赤芽球、胎盤の栄養膜細胞、活性化されたリンパ球、更にさまざまな腫瘍細胞などに発現していることが分かっている。例えば、乳がん、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、大腸がん、胃がん、膀胱癌、肝癌、子宮頸がん、脳腫瘍、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病におけるＴｆＲの高発現が報告されていた。また、ＴｆＲは様々な癌細胞表面に高発現し、正常細胞における発現が低いため、がん治療の分子標的と認識されている。例えば、特許文献１には、トランスフェリン受容体を特異的に認識できる抗体、及び上記抗体を用いた抗がん剤が記載されている。
【０００３】
一方、ＮＫ細胞腫瘍としては、アグレッシブＮＫ細胞白血病（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅＮＫ－ｃｅｌｌｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡＮＫＬ）、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫，鼻型（ｅｘｔｒａｎｏｄａｌＮＫ／Ｔ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ｎａｓａｌｔｙｐｅ：ＥＮＫＬ）、および慢性ＮＫ細胞増多症（ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆＮＫｃｅｌｌｓ：ＣＬＰＤ－ＮＫ）の３病型が知られている。アグレッシブＮＫ細胞白血病は、免疫細胞の一種であるＮＫ（ナチュラルキラー）細胞に由来する悪性リンパ腫（血液がん）である。アグレッシブＮＫ細胞白血病は、発症すると急激に病態が悪化する、劇症型の難治性造血系悪性疾患である。発症例はアジア及び中南米の一部と地域限定的である上、日本における新規発症者数は年間数十人程度という超希少疾患であるため、その発症原因は解明されておらず、効果的な標準治療法の早期確立が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
国際公開ＷＯ２０１４／０７３６４１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＡＮＫＬ患者由来細胞を移植したＰＤＸマウスに抗トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）抗体を投与した所、極めて高い効果が得られた（ＰＣＴ／ＪＰ２０２３／１５３３７）。しかしながら、抗ＴｆＲ抗体は、ヒトやサルに投与するとクリアランスが極めて速く、全く暴露が稼げないという問題がある。本発明は、対象において抗ＴｆＲ抗体への十分な暴露を達成できるような治療剤の用法用量を規定することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するために検討した結果、ヒト安全性試験（Ｐｈ１治験）のＰＫデータを基に動態シミュレーション式を構築し、このシミュレーションで暴露が一定以上になるような用法用量を設定し、設定した用法用量で実際にサルに抗ＴｆＲ抗体を投与してみたところ、一定の暴露維持をもたらす最適な用法用量を見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
＜１＞赤芽球に発現する標的を認識する物質を含む、治療剤であって、投与期間中において、治療剤が投与された対象における前記物質の血清中濃度が、投与後の最高値から１０％以上が維持されるように、前記治療剤が投与される、治療剤。
＜２＞赤芽球に発現する標的を認識する物質の血中半減期が、ヒトに０．２５ｍｇ／ｋｇ単回投与した場合において２４時間以下である、＜１＞に記載の治療剤。
＜３＞投与期間中において、治療剤が投与された対象における前記物質の血清中濃度が、１００ｎｇ／ｍＬ以上に維持されるように、前記治療剤が投与される、＜１＞に記載の治療剤。
＜４＞連続する７日間のうち２日以上の各日において１回以上投与される、＜１＞に記載の治療剤。
＜５＞赤芽球に発現する標的を認識する物質の１回当たりの投与量が０．５ｍｇ／ｋｇ以上である、＜１＞に記載の治療剤。
＜６＞１週間の合計投与量が、２．５ｍｇ／ｋｇ以上である、＜１＞に記載の治療剤。
＜７＞赤芽球に発現する標的を認識する物質の１回当たりの投与量が０．５ｍｇ／ｋｇであり、連続する７日間のうち５日以上の各日において１回以上投与される、＜１＞に記載の治療剤。
＜８＞合計投与量が４０ｍｇ／ｋｇ以下である、＜１＞に記載の治療剤。
＜９＞以下の（１）～（３）の何れかの投与方法で投与される、＜１＞に記載の治療剤。
（１）０．５ｍｇ／ｋｇで５日間の連続投与と２日間の休薬期間からなる第１クールと、１．０ｍｇ／ｋｇで５日間の連続投与と２日間の休薬期間からなる第２クールと、２．０ｍｇ／ｋｇで５日間の連続投与と２日間の休薬期間からなる第３クール以降とを含む投与方法；
（２）１．０ｍｇ／ｋｇで５日間の連続投与と２日間の休薬期間からなる第１クールと、２．０ｍｇ／ｋｇで５日間の連続投与と２日間の休薬期間からなる第２クール以降とを含む投与方法；または
（３）２．０ｍｇ／ｋｇで５日間の連続投与と２日間の休薬期間からなる第１クール以降を含む投与方法；
＜１０＞赤芽球に発現する標的を認識する物質が、トランスフェリンレセプターを認識する物質である、＜１＞に記載の治療剤。
＜１１＞ＮＫ細胞腫瘍の治療剤である、＜１＞に記載の治療剤。
＜１２＞ＮＫ細胞腫瘍が、アグレッシブNK細胞白血病、または節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫，鼻型（ｅｘｔｒａｎｏｄａｌＮＫ／Ｔ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ｎａｓａｌｔｙｐｅ：ＥＮＫＬ）である、＜１１＞に記載の治療剤。
＜１３＞トランスフェリンレセプターを認識する物質が、トランスフェリンレセプターを認識する抗体である、＜１０＞に記載の治療剤。
＜１４＞トランスフェリンレセプターを認識する抗体が、ヒトトランスフェリンレセプターを認識する抗体である、＜１３＞に記載の治療剤。
＜１５＞ヒトトランスフェリンレセプターを認識する抗体が、ヒトトランスフェリンレセプターの６２９番目～６３３番目のアミノ酸を認識する抗体、又はヒトトランスフェリンレセプターの６２９番目～６３３番目のアミノ酸への他の抗体の結合を阻害する抗体である、＜１３＞に記載の治療剤。
＜１６＞前記抗体が、重鎖第１相補性決定領域（VH CDR1）、重鎖第２相補性決定領域（VH CDR2）、重鎖第３相補性決定領域（VH CDR3）がそれぞれ配列番号１、２、３であり、及び軽鎖第１相補性決定領域（VL CDR1）、軽鎖第２相補性決定領域（VL CDR2）、軽鎖第３相補性決定領域（VL CDR3）がそれぞれ配列番号４、５、６である抗体である、＜１３＞に記載の治療剤。
＜１７＞前記抗体が、重鎖が配列番号７を有し、軽鎖が配列番号８を有する抗体である、＜１３＞に記載の治療剤。
＜１８＞抗体がヒト抗体又はヒト化抗体である、＜１３＞に記載の治療剤。
＜１９＞抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、F(ab')
２
、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、多重特異性抗体、ジスルフィド安定化V領域（ｄｓＦｖ）およびＣＤＲを含むペプチドからなる群から選ばれる抗体断片である、＜１３＞に記載の治療剤。
【０００８】
（Ａ）赤芽球に発現する標的を認識する物質を、治療を必要とする対象に投与することを含む、治療方法であって、投与期間中において、治療剤が投与された対象における前記物質の血清中濃度が、投与後の最高値から１０％以上が維持されるように、前記治療剤が投与される、方法。
（Ｂ）ＮＫ細胞腫瘍などの治療において使用するための、赤芽球に発現する標的を認識する物質であって、投与期間中において、治療剤が投与された対象における前記物質の血清中濃度が、投与後の最高値から１０％以上が維持されるように、前記治療剤が投与される物質。
（Ｃ）ＮＫ細胞腫瘍などのための治療剤の製造のための、赤芽球に発現する標的を認識する物質の使用であって、投与期間中において、治療剤が投与された対象における前記物質の血清中濃度が、投与後の最高値から１０％以上が維持されるように、前記治療剤が投与される、使用。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の治療剤は、赤芽球に発現する標的を認識する物質への十分な暴露を達成することができ、ＮＫ細胞腫瘍などの治療において有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
図１は、サルに抗体を複数回投与した毒性試験の結果を示す。
図２は、ヒトに単回投与した際の安全性試験の結果を示す。
図３は、ＴｆＲ４３６抗体を５日間連続投与した時の血中濃度推移をシミュレートした結果を示す。
図４は、ＴｆＲ４３６抗体を２日に１回投与した時の血中濃度推移をシミュレートした結果を示す。
図５は、サルＰＫ試験データを示す。
図６は、ＰＫ実測データと動態シミュレーション値の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許