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公開番号2025159009
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-17
出願番号2025129533,2022524218
出願日2025-08-01,2020-10-23
発明の名称がんのための組合せ処置
出願人セレックス・オンコロジー・イノヴェーションズ・リミテッド
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/495 20060101AFI20251009BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】腫瘍細胞の転移及び/若しくは侵襲挙動を防止、減少又は阻害する方法を含めて、がんを処置する方法を改善する必要性は依然として存在する。
【解決手段】がんの転移及び/若しくは侵襲挙動を減少、防止若しくは阻害することを含めてがんを処置又は防止するための、電位依存性ナトリウムチャネル(VGSC)遮断薬とイオン機序を直接若しくは間接的にモジュレートする少なくとも1つの他の物質、例えば、カリウムチャネル開口薬、ナトリウム流入阻害薬若しくはVGSC発現の上流下方調節因子との組合せ。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
対象においてがんを処置又は防止する方法に使用するための組合せであって、組合せが、
a)電位依存性ナトリウムチャネル(VGSC)電流の持続部分を少なくとも部分的に遮断できるが、VGSC電流の過渡部分を完全には遮断しない第1の物質、及び
b)カリウムチャネル開口薬、非VGSCナトリウム流入阻害薬及びVGSC発現の上流下方調節因子から選択される、又はそのいずれか2つ以上を含む組合せである少なくとも1つの第2の物質を含む、組合せ。
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
対象において1つ又は複数の腫瘍がVGSCを発現する、請求項1に規定の使用のための組合せ。
【請求項３】
VGSCが、Nav1.5、Nav1.7、Nav1.6、Nav1.2及びその2つ以上の任意の組合せから選択され、任意選択でNav1.5、Nav1.7、Nav1.6及びNav1.2のうちの1つ又は複数が、新生児形態である、請求項1及び2のいずれか一項に規定の使用のための組合せ。
【請求項４】
対象において1つ又は複数の腫瘍が、新生児Nav1.5(nNav1.5)を発現する、請求項3に規定の使用のための組合せ。
【請求項５】
第1の物質が、ラノラジン(N-(2,6-ジメチルフェニル)-4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-1-ピペラジンアセトアミド)、エレクラジン(4-(ピリミジン-2-イルメチル)-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン)、GS-1655(4-(ピリミジン-2-イルメチル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン)、及びリルゾール(6-(トリフルオロメトキシ)-2-ベンゾチアゾールアミン)からなる群から選択される、又はそのいずれか2つ以上を含む組合せである、請求項1から3のいずれか一項に規定の使用のための組合せ。
【請求項６】
第1の物質が、ラノラジンである、請求項1から5のいずれか一項に規定の使用のための組合せ。
【請求項７】
a)ラノラジン及びカリウムチャネル開口薬;
b)ラノラジン及び非VGSCナトリウム流入阻害薬;
c)ラノラジン及びVGSC発現の上流下方調節因子;
d)ラノラジン、カリウムチャネル開口薬及び非VGSCナトリウム流入阻害薬;
e)ラノラジン、カリウムチャネル開口薬及びVGSC発現の上流下方調節因子;
f)ラノラジン、非VGSCナトリウム流入阻害薬及びVGSC発現の上流下方調節因子;又は
g)ラノラジン、カリウムチャネル開口薬、非VGSCナトリウム流入阻害薬及びVGSC発現の上流下方調節因子
を含む、請求項1から6のいずれか一項に規定の使用のための組合せ。
【請求項８】
少なくとも1つの第2の物質が、ミノキシジル、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、ジアゾキシド、エマカリム、レブクロマカリム、マゾカリム、ナミニジル、ニコランジル、ピナシジル、ビルマカリム、サラカリム、トルフェナム酸、ルピルチン、レチガビン、リルゾール、NS1619、NS11021、ベンゾイミダゾロン1-EBIO、ロットレリン、レチガビンからなる群から選択される、又はそのいずれか2つ以上を含む組合せであるカリウムチャネル開口薬を含む、請求項1から7のいずれか一項に規定の使用のための組合せ。
【請求項９】
カリウムチャネル開口薬が、K
ATP
開口薬、K
Ca
開口薬及びKv開口薬から選択される、請求項1から8のいずれか一項に規定の使用のための組合せ。
【請求項１０】
少なくとも1つの第2の物質が、アミロライド及びジゴキシンからなる群から選択されるナトリウム流入阻害薬、又はその組合せを含む、請求項1から9のいずれか一項に規定の使用のための組合せ。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネル(VGSC)遮断薬と、カリウムチャネル開口薬、他のナトリウム流入阻害薬及び/又はVGSC発現の上流下方調節因子等少なくとも1つの第2の物質との組合せを特に使用するがん療法に関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウムチャネル(VGSC)は、孔を形成するアルファサブユニット及び孔を形成しないより小さいベータサブユニットを含有する内在性膜タンパク質であり、細胞の原形質膜を通してナトリウムイオン(Na
+
)を導通する。ヒトには、遺伝子SCN1A、SCN2A、SCN3A、SCN4A、SCN5A、SCN8A、SCN9A、SCN10A及びSCN11Aにそれぞれコードされる異なる9個のVGSCアルファサブユニット又は「Nav」タンパク質(Nav1.1～Nav1.9)が存在する。VGSCのアルファサブユニットは、4つの繰り返し膜貫通ドメイン(DI、DII、DIII及びDIVと称される)を持つ膜貫通タンパク質であり、各ドメインは、S1～S6と称される6つの膜貫通スパニング部を含有する。Na
+
イオンは、4つ全てのドメインのS5及びS6によって形成される孔を通って流れる。S4部は、電圧検知に中心的な役割を果たす。より小さいベータサブユニットは、N末端細胞外免疫グロブリン(Ig)ループ、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを含有する。
【０００３】
VGSCは、多数のがんの転移性細胞に発現されており、侵襲及び転移挙動を強化する(Brackenbury、2012年; Rogerら、2015年; Djamgozら、2009年; Dissら、2001年、2005年)。一部のがんにおいて、発現される支配的なVGSCは、VGSCの新生児スプライスバリアントである。
【０００４】
例えば、SCN5A(Nav1.5)について10個以上の異なるスプライスアイソフォームが記載されており、そのいくつかは、異なる機能特性を保有し、異なるアイソフォームが、新生児及び成人期に発現される。Nav1.5タンパク質の新生児及び成人形態は、エクソン6の選択的スプライシングの結果であり、例えば、チャネルタンパク質のDI:S3-S4領域にいくつかのアミノ酸の差異がある(図1)。特に、211位で、成人性Nav1.5において保存されているアスパラギン酸(Asp又はD)残基(負電荷)が、新生児Nav1.5においてリジン(Lys又はK)残基(正電荷)に転換している。
【０００５】
ヒトNav1.7は、遺伝子SCN9Aにコードされている。Nav1.7の新生児形態(nNav1.7)は、エクソン6のスプライスバリアントであり、nNav1.5と類似して、その結果、例えば、ヒトNav1.5の残基211と整列するアミノ酸において、全てのVGSC(Nav1.1～Nav1.9)において保存されているアスパラギン酸(Asp又はD)がアスパラギン(Asn又はN)に転換している。
【０００６】
ヒトNav1.6は、遺伝子SCN8Aにコードされている。新生児形態は、Nav1.7と類似してスプライスされる(即ち、Nav1.5の残基211と整列する残基においてDからNへの置換)。
【０００７】
WO2012/049440(Celex Oncology Ltd.)は、ラノラジン又はリルゾールを投与することによってがんにおける転移挙動を阻害若しくは減少させる方法に関する。
【０００８】
WO2018/146313(Celex GmbH)は、エレクラジンを投与することによってがんにおける転移挙動を阻害又は減少させる方法に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
WO2012/049440
WO2018/146313
【非特許文献】
【００１０】
Antzelevitch Cら、Circulation (2004年);110:904～910頁
Abadjianら、Adv Exp Med Biol. 2017年;1036:229～257頁
Wilson及びHay、Nature Reviews Cancer 2011年;11: 393～410頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
（【００１１】以降は省略されています）

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