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公開番号2025157247
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-15
出願番号2025105921,2023064033
出願日2025-06-23,2016-05-27
発明の名称HER2陽性転移性乳癌の治療方法
出願人ジェネンテック, インコーポレイテッド
代理人園田・小林弁理士法人
主分類A61K 31/5365 20060101AFI20251007BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】一次治療においてHER2陽性の転移性または局所進行性乳癌を有する患者の治療方法を提供する。
【解決手段】タキサンによる前治療を受けている乳癌を有する患者に、抗HER2-メイタンシノイド(maytansinoid)複合体の治療有効量を投与することを含む、方法とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＨＥＲ２陽性の局所進行性のまたは未治療の転移性乳癌の治療方法であって、抗ＨＥＲ２－メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）複合体の治療有効量を、前記乳癌を有する患者に投与することを含み、前記患者が、タキサンによる前治療を受けている、前記方法。
続きを表示（約 560 文字）【請求項２】
前記投与が、前記タキサンによる前治療から６ヶ月以上経過した後に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、タキサンによる前治療及び少なくとも１つのＨＥＲ２標的療法を受けている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、タキサン及びトラスツズマブによる前治療を受けている、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、タキサン、トラスツズマブ、及びペルツズマブによる前治療を受けている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記前治療が、アジュバント療法で施されている、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記前治療が、非アジュバント療法で施されている、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記タキサンがパクリタキセルである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記パクリタキセルが、８０ｍｇ／ｍ２にて毎週静脈内投与されていた、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記パクリタキセルが、最短で１８週間投与されていた、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年５月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／１６８，８０９号の利益を、米国特許法１１９条の下で主張する。
続きを表示（約 4,000 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＡＳＣＩＩテキストファイルは、２０１６年５月２０日に作成され、ＧＮＥ－０４２３Ｒ１－ＷＯＳｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔという名称であり、３０，４７６バイトのサイズである。
【０００３】
本発明は、ＨＥＲ２陽性進行性もしくは再発性局所進行性の、または未治療の転移性乳癌の治療のために、トラスツズマブ－ＭＣＣ－ＤＭ１等の抗ＨＥＲ２－メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）複合体を使用する方法であって、患者は、タキサンによる前治療を受けている、方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
乳癌及びＨＥＲ２標的治療
乳癌は、世界中で罹患率及び死亡率の非常に大きな原因となっている。毎年、世界中で１３０万症例を超える乳癌が診断され、その疾患に関連する死亡は４５０，０００件を超える（ＪｅｍａｌＡ，ＢｒａｙＦ，ＣｅｎｔｅｒＭ，ｅｔａｌ．Ｇｌｏｂａｌｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２０１１；６１（２）：６９－９０）。
【０００５】
ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼは、膜貫通受容体の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーのメンバーである。ＨＥＲ２の過剰発現は、ヒト乳癌のおよそ２０％に観察され（以降、ＨＥＲ２－陽性乳癌と称される）、これらの腫瘍に関連する侵攻性の増殖及び臨床転帰不良に関連付けられている（Ｓｌａｍｏｎｅｔａｌ（１９８７）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３５：１７７－１８２）。ＨＥＲ２タンパク質過剰発現は、固定腫瘍ブロックの免疫組織化学に基づく評価を使用して判定され得る（ＰｒｅｓｓＭＦ，ｅｔａｌ（１９９３）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ５３：４９６０－７０）。
【０００６】
トラスツズマブ（ＣＡＳ１８０２８８－６９－１、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８、ｒｈｕＭＡｂＨＥＲ２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、細胞ベースのアッセイにおいて、ＨＥＲ２の細胞外ドメインに高親和性で選択的に結合する（Ｋｄ＝５ｎＭ）マウス抗ＨＥＲ２抗体（４Ｄ５）のヒト化バージョンである、組換えＤＮＡ由来のＩｇＧ１κ、モノクローナル抗体である（米国特許第５６７７１７１号、同第５８２１３３７号、同第６０５４２９７号、同第６１６５４６４号、同第６３３９１４２号、同第６４０７２１３号、同第６６３９０５５号、同第６７１９９７１号、同第６８００７３８号、同第７０７４４０４号、Ｃｏｕｓｓｅｎｓｅｔａｌ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３０：１１３２－９、Ｓｌａｍｏｎｅｔａｌ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４４：７０７－１２、Ｓｌａｍｏｎｅｔａｌ（２００１）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３－７９２）。トラスツズマブは、ｉｎｖｉｔｒｏアッセイ及び動物の両方において、ＨＥＲ２を過剰発現するヒト腫瘍細胞の増殖を阻害することが示された（Ｈｕｄｚｉａｋｅｔａｌ（１９８９）ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ９：１１６５－７２、Ｌｅｗｉｓｅｔａｌ（１９９３）ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ；３７：２５５－６３、Ｂａｓｅｌｇａｅｔａｌ（１９９８）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５８：２８２５－２８３１）。トラスツズマブは、抗体依存的細胞性細胞傷害性、ＡＤＣＣの媒介因子である（Ｌｅｗｉｓｅｔａｌ（１９９３）ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ３７（４）：２５５－２６３、Ｈｏｔａｌｉｎｇｅｔａｌ（１９９６）［ａｂｓｔｒａｃｔ］．Ｐｒｏｃ．ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇＡｍＡｓｓｏｃＣａｎｃｅｒＲｅｓ；３７：４７１、ＰｅｇｒａｍＭＤ，ｅｔａｌ（１９９７）［ａｂｓｔｒａｃｔ］．ＰｒｏｃＡｍＡｓｓｏｃＣａｎｃｅｒＲｅｓ；３８：６０２、Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉｅｔａｌ（１９９９）ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２６（４），Ｓｕｐｐｌ１２：６０－７０、ＹａｒｄｅｎＹ．ａｎｄＳｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．（２００１）ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ：ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，ＭａｃｍｉｌｌａｎＭａｇａｚｉｎｅｓ，Ｌｔｄ．，Ｖｏｌ．２：１２７－１３７）。
【０００７】
ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、ＨＥＲ２を過剰発現する転移性乳癌を有する、広範な前抗癌療法を受けた患者の治療のために１９９８年に承認され（Ｂａｓｅｌｇａｅｔａｌ，（１９９６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１４：７３７－７４４）、それ以来３００，０００名を超える患者において使用されてきた（ＳｌａｍｏｎＤＪ，ｅｔａｌ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２００１；３４４：７８３－９２、ＶｏｇｅｌＣＬ，ｅｔａｌ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２００２；２０：７１９－２６、ＭａｒｔｙＭ，ｅｔａｌ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２００５；２３：４２６５－７４、ＲｏｍｏｎｄＥＨ，ｅｔａｌ．ＴＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２００５；３５３：１６７３－８４、Ｐｉｃｃａｒｔ－ＧｅｂｈａｒｔＭＪ，ｅｔａｌ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２００５；３５３：１６５９－７２、ＳｌａｍｏｎＤ，ｅｔａｌ．［ａｂｓｔｒａｃｔ］．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓＴｒｅａｔ２００６，１００（Ｓｕｐｐｌ１）：５２）。２００６年にＦＤＡは、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈＩｎｃ．）を、ＨＥＲ２陽性、リンパ節転移陽性乳癌を有する患者のアジュバント治療のためのドキソルビシン、シクロホスファミド、及びパクリタキセルを含む治療レジメンの一部として承認した。
【０００８】
抗体標的療法の代替的なアプローチは、抗原発現癌細胞へ細胞傷害性薬物を特異的に送達するために抗体を利用することである。抗体－薬物複合体、すなわちＡＤＣは、非常に強力な細胞傷害剤が結合しているモノクローナル抗体である。ＡＤＣは、全身的に投与された抗腫瘍腫治療薬に腫瘍選択性を付与するための新規アプローチを示す。腫瘍特異的なかつ／または過剰発現されている表面抗原を利用して、ＡＤＣは、非常に強力な細胞傷害剤の腫瘍細胞への送達に焦点を当てて設計される。このアプローチは、かかる薬剤に対して、遊離薬物としてのそれらの投与によって達成され得るものよりも好ましい治療濃度域を作り出す可能性がある。
【０００９】
抗有糸分裂薬のメイタンシンの誘導体であるメイタンシノイドは、ビンカアルカロイド薬と同様な方法で微小管に結合する（ＩｓｓｅｌｌＢＦｅｔａｌ（１９７８）ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔ．Ｒｅｖ．５：１９９－２０７；ＣａｂａｎｉｌｌａｓＦｅｔａｌ．（１９７９）ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔ．Ｒｅｐ，６３：５０７－９。ＤＭ１は、自然発生のエステルアンサミトシンＰ３に由来するチオール含有メイタンシノイドである（ＲｅｍｉｌｌａｒｄＳ，ＲｅｂｈｕｎＬＩ，ＨｏｗｉｅＧＡ，ｅｔａｌ．（１９７５）Ｓｃｉｅｎｃｅ１８９（４２０７）：１００２－１００５．３；ＣａｓｓａｄｙＪＭ，ＣｈａｎＫＫ，ＦｌｏｓｓＨＧ．（２００４）ＣｈｅｍＰｈａｒｍＢｕｌｌ５２（１）：１－２６．４）。関連する植物エステルのメイタンシンは、化学療法剤として、およそ８００人の患者に２．０ｍｇ／ｍ２の用量で３週間毎に単回投与して、または３日間連続で投与して試験されている（ＩｓｓｅｌｌＢＦ，ＣｒｏｏｋｅＳＴ．（１９７８）Ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ．ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔＲｅｖ５：１９９－２０７）。前臨床的活性にもかかわらず、臨床現場におけるメイタンシンの活性は、安全に送達され得る用量では適度なものであった。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、吐き気、嘔吐、及び下痢（多くの場合、便秘が続く）からなる胃腸関連のものであった。これらの毒性は、用量依存性であり、スケジュール依存性ではなかった。末梢神経障害（主として感覚）が報告されており、既存の神経障害を有する患者において最も明白であった。肝トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、及び総ビリルビンの潜在性一過性評価が報告されている。衰弱、無気力、神経不安、及び不眠症を含む全身毒性は一般的であった。あまり一般的ではない毒性には、注入－部位の静脈炎及び軽度の骨髄抑制が含まれた。狭い治療濃度域のために、１９８０年代にはさらなる薬物の開発が断念された。
【００１０】
ＨＥＲ２－陽性乳癌の治療のための新規の抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）である、トラスツズマブ－ＭＣＣ－ＤＭ１（Ｔ－ＤＭ１、トラスツズマブエムタンシン、アド－トラスツズマブエムタンシン、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））は、ＭＣＣリンカーを介してリシン側鎖においてトラスツズマブに結合された細胞傷害性薬剤ＤＭ１（チオール－含有メイタンシノイド抗－微小管剤）で構成され、約３．５の平均薬物負荷（薬物対抗体比）を有する。腫瘍細胞上で発現したＨＥＲ２に結合した後、Ｔ－ＤＭ１は、受容体－媒介性内部移行を経て、ＤＭ１を含有する細胞傷害性カタボライトの細胞内放出、及びその後細胞死がもたらされる。
（【００１１】以降は省略されています）

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