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公開番号2025137618
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-19
出願番号2025117193,2023172867
出願日2025-07-11,2019-04-18
発明の名称抗ROR抗体構築物
出願人エグゼリクシス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250911BHJP(有機化学)
要約【課題】抗ROR抗体構築物、前記構築物を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法を提供すること。
【解決手段】ある特定の態様では、ROR抗原は、ROR1である。ある特定の態様では、ROR抗原は、ROR2である。ある特定の態様では、ROR抗原は、ROR1およびROR2である。ある特定の態様では、ROR抗原は、ROR1 Frizzleドメイン、ROR2 Frizzleドメイン、ROR1 Ig様ドメイン、ROR2 Ig様ドメイン、ROR1 KringleドメインおよびROR2 Kringleドメインからなる群から選択されるドメインである。ある特定の態様では、ROR抗原は、ヒトROR抗原を含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
１．関連出願の相互参照
本出願は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年４月１８日に出願された米国特許仮出願第６２／６５９，６３５号の利益を主張する。
２．配列表
続きを表示（約 3,700 文字）【０００２】
本出願は、本出願と共にＡＳＣＩＩテキストファイルとして提出された配列表を参照により本明細書に組み込み、前記ＡＳＣＩＩテキストファイルは、１４５２９－００１－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔという表題であり、２０１９年４月１５日に作成され、３３６，６２７バイトの大きさである。
【背景技術】
【０００３】
３．背景
複数の標的を認識するように操作された抗体由来のタンパク質である多重特異性抗体の設計および治療的使用は、集中的な研究分野である。多重特異性抗体は、単一特異性モノクローナル抗体によってルーチンに提供される治療的制御よりも優れた治療的制御の将来的見込みを提供する。例えば、多重特異性抗体は、単一特異性抗体よりも優れた標的特異性を提供し、多くの抗体療法、特に抗体に基づく免疫療法に付随するオフターゲット効果を低減させるように操作することができる。多重特異性抗体は、特に免疫療法において、複数の細胞受容体の相乗的ターゲティングなどの単一特異性抗体では不可能な治療戦略の将来的見込みも提供する。このような免疫療法の１つは、Ｔ細胞マーカーおよび腫瘍細胞マーカーの二特異性係合を介して、Ｔ細胞をリクルートし再び方向付け、特定の腫瘍細胞集団を標的化し死滅させるための、二特異性抗体の使用である。例えば、ＣＤ３ｘＣＤ１９ＢｉＴＥブリナツモマブ（ビーリンサイト（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ））などによる、ＣＤ３ｘＣＤ１９二特異性抗体を使用したＢ細胞リンパ腫のターゲティングは、米国特許出願公開第２００６／０１９３８５２号に記載されている。
【０００４】
したがって、増加された親和性もしくはアビディティ、低減されたオフターゲット結合、および／または低減された意図されない免疫活性化を含む改善を有する、腫瘍細胞集団を含む別個の細胞集団に特異的に結合する改善された多重特異性抗体が必要とされている。
【０００５】
それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｅｎｔｉｌｅ，ｅｔａｌ．（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ；７１（８）Ａｐｒｉｌ１５，２０１１）、Ｒｅｂａｇａｙ，ｅｔａｌ．（Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．，１８Ａｐｒｉｌ２０１２）、Ｚｈａｎｇ，ｅｔａｌ．（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８１，Ｎｏ．６，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１２）、Ｈｅｎｒｙ，ｅｔａｌ．（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．
３７２０１５）、Ｚｈａｎｇ，ｅｔａｌ．（ＰＬｏＳＯＮＥ７（３）：ｅ３１１２７．）およびＢａｉｎｂｒｉｄｇｅ，ｅｔａｌ．（ＰＬｏＳＯＮＥ９（７）：ｅ１０２６９５．）にさらに詳細に記載される通り、様々な腫瘍が、チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体（ＲＯＲ）抗原の細胞表面発現を実証することができる。加えて、その全体が本明細書に組み込まれるＢａｌａｋｒｉｓｈｎａｎｅｔａｌ．（ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１７Ｊｕｎ１５；２３（１２）：
３０６１－３０７１）に記載されている通り、ＲＯＲ発現は、正常、すなわち、非がん性組織において発現されないまたは限定的な発現のみを実証することができる。よって、ＲＯＲ抗原は、ある特定の腫瘍において腫瘍特異的マーカーとして使用することができる。実証されたＲＯＲ発現を有する腫瘍およびがんの例としては、その全体が本明細書に組み込まれるＧｏｈｉｌｅｔａｌ．（Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１７；
６（７）：ｅ１３２６４３７．）に記載されている通り、膵がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、胃がん、黒色腫、ユーイング肉腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ－ＡＬＬが挙げられるがこれらに限定されない。他のがんとしては、血液学的がん、前立腺がん、結腸がん、腎がんおよび子宮がんが挙げられるがこれらに限定されない。腫瘍を標的化するための様々な抗体プラットフォームにおいてフォーマットされたＲＯＲ多重特異性抗体の使用は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｏｈｉｌ，ｅｔａｌ．、国際出願ＷＯ２０１７／０５３４６９、国際出願ＷＯ２０１４／１６７０２２、米国特許出願公開第２０１７／０１９８０４５号、国際出願ＷＯ２０１６／０９４８７３、国際出願ＷＯ２０１７／１２７４９９および国際出願ＷＯ２０１６／１４２７６８に記載されている。
よって、ＲＯＲ抗原結合分子は、がんの処置における治療潜在力を有する。ＲＯＲ抗原に加えてＴ細胞表面抗原に結合する多重特異性ＲＯＲ結合分子は、ＲＯＲを発現するがん細胞の、Ｔ細胞に再び方向付けられた死滅を提供する潜在力を有する。
したがって、多重特異性ＲＯＲ抗原結合分子を含むＲＯＲ抗原結合分子が必要とされている。増加された親和性もしくはアビディティ、低減されたオフターゲット結合、および／または低減された意図されない免疫活性化を含む改善を有するＲＯＲ抗原結合分子も必要とされている。改善された製造可能性を有し、容易に精製される、多重特異性ＲＯＲ抗原結合分子が特に必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
Ｇｅｎｔｉｌｅ，ｅｔａｌ．（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ；７１（８）Ａｐｒｉｌ１５，２０１１）
Ｒｅｂａｇａｙ，ｅｔａｌ．（Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．，１８Ａｐｒｉｌ２０１２）
Ｚｈａｎｇ，ｅｔａｌ．（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８１，Ｎｏ．６，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１２）
【非特許文献】
【０００７】
国際出願第２０１７／０５３４６９号
国際出願第２０１４／１６７０２２号
米国特許出願公開第２０１７／０１９８０４５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
４．概要
第１の態様では、抗原結合分子が提供される。全ての実施形態では、抗原結合分子は、ＲＯＲ抗原に特異的な少なくとも１つの抗原結合部位を含み、したがって、結合分子は、ＲＯＲ抗原結合分子と命名される。
【０００９】
Ａ）チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体（ＲＯＲ）抗原結合部位由来の軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ＶＬ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびにＢ）ＲＯＲ抗原結合部位由来の重鎖可変領域（ＶＨ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ＶＨ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、ＲＯＲ抗原結合分子であって、第１の抗原結合部位であり、（ｉ）ＲＯＲ１およびＲＯＲ２、（ｉｉ）ＲＯＲ１、または（ｉｉｉ）ＲＯＲ２に特異的である、ＲＯＲ抗原結合部位が本明細書に記載されている。ある特定の態様では、ＲＯＲ抗原結合分子は、第２の抗原結合部位をさらに含む。ある特定の態様では、第２の抗原結合部位は、第１の抗原結合部位と同じである。ある特定の態様では、第２の抗原結合部位は、第１の抗原結合部位のＲＯＲ抗原と異なる第２の抗原に特異的である。ある特定の態様では、第２の抗原は、ＣＤ３抗原である。
【００１０】
第１および第２のポリペプチド鎖を含むチロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体（ＲＯＲ）抗原結合分子であって、（ａ）第１のポリペプチド鎖はドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＤおよびドメインＥを含み、ここでドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅの配向で配置され、ドメインＡはＶＬアミノ酸配列を有し、ドメインＢはＣＨ３アミノ酸配列を有し、ドメインＤはＣＨ２アミノ酸配列を有し、ドメインＥは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し；（ｂ）第２のポリペプチド鎖はドメインＦおよびドメインＧを含み、ここでドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆ－Ｇの配向で配置され、ドメインＦはＶＨアミノ酸配列を有し、ドメインＧはＣＨ３アミノ酸配列を有し；（ｃ）第１および第２のポリペプチドは、ＡドメインとＦドメインとの間の相互作用およびＢドメインとＧドメインとの間の相互作用を介して会合して、ＲＯＲ抗原結合分子を形成し、ＡドメインとＦドメインとの間の相互作用は、ＲＯＲ抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成する、ＲＯＲ抗原結合分子が本明細書に記載されている。
（【００１１】以降は省略されています）

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