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公開番号2025107180
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-17
出願番号2025061430,2021573568
出願日2025-04-02,2020-06-11
発明の名称がん免疫療法のための組成物及び方法
出願人アルカームスファーマアイルランドリミテッド
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 38/20 20060101AFI20250710BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】新規IL-2療法が、様々ながんとより効果的に戦うために必要とされている。
【解決手段】IL-2免疫療法を使用するがんの処置のための組成物及び向上された方法を提供する。上記方法は、患者に、約6μg/kg/日～約70μg/kg/日の用量、好ましくは少なくとも約6μg/kg/日～約15μg/kg/日の用量、或いは例えば平均約60～約70kgの成人のヒトに基づくか又は例えば約12kg～約50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定1日用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含み、投与は、循環免疫抑制性制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらし、好ましくは、循環NK細胞及びCD8+細胞の増加は循環T Treg細胞の増加に比べて大きい。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
患者におけるがんを処置する方法であって、患者に少なくとも約6μg/kg/日～約15μg/kg/日の用量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程を含む方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2019年6月11日に出願された米国仮出願第62/860,182号、2019年11月7日に出願された同第62/932,160号、及び2019年10月22日に出願された同第62/924,356号の利益を主張する。上記出願の教示全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 5,400 文字）【背景技術】
【０００２】
インターロイキン-2(IL-2)は、抗原活性化T細胞の増殖を誘導し、ナチュラルキラー(NK)細胞を刺激するサイトカインである。IL-2の生物活性は、細胞膜を貫通する3つのポリペプチドサブユニット、すなわち、p55(IL-2Rα、アルファサブユニット、ヒトにおけるCD25としても公知)、p75(IL-2R13、ベータサブユニット、ヒトにおけるCD122としても公知)、及びp64(IL-2Rγ、ガンマサブユニット、ヒトにおけるCD132としても公知)からなるマルチサブユニットIL-2受容体複合体(IL-2R)によって媒介される。IL-2に対するT細胞応答は、(1)IL-2の濃度、(2)細胞表面のIL-2R分子の数、及び(3)IL-2によって占有されるIL-2Rの数(すなわち、IL-2とIL-2Rとの間の結合相互作用の親和性)を含む様々な因子に依存する。IL-2:IL-2R複合体はリガンド結合時に内部移行し、異なる成分は異なった選別を受ける。IL-2Rαは細胞表面にリサイクルされるが、IL-2:IL-2Rβγ複合体と会合するIL-2はリソソームに輸送され、分解される。
【０００３】
がん患者におけるIL-2全身投与の転帰は不良である。15～20パーセントの患者は高用量IL-2に他覚的に応答するが、大多数は応答せず、多くは重度の生命を脅かす副作用を被る。アルデスロイキン(プロロイキンとしても公知の組換えヒトIL-2(rhIL-2))は、転移性黒色腫及びRCCの処置に関して承認され、使用されている。
【０００４】
現在使用されている療法のうち、rhIL-2は、患者のサブセット、すなわち黒色腫では最大12%、RCCでは最大7%に完全かつ持続的な奏効をもたらす数少ない処置レジメンのうちの1つである。高用量のrhIL-2は、抗がん免疫応答を媒介する主要な細胞型であるメモリーCD8
+
T細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞を含む中親和性IL-2受容体を発現する細胞を刺激するために必要とされる。
【０００５】
rhIL-2の治療有効性を限定する寄与因子は、抗がん免疫応答に対抗し得る免疫抑制性CD4
+
T
reg
を優先的に活性化し、その増大を誘導すると仮定されている。この優先的な活性化は、IL-2とT
reg
に発現する高親和性IL-2受容体との結合によるものである。更に、rhIL-2と血管及び肺内皮細胞に発現する高親和性IL-2Rとの間の直接相互作用は、毛細血管漏出症候群を介してrhIL-2媒介毒性に寄与すると仮定されている。rhIL-2を用いた免疫療法の不充分な忍容性にもかかわらず、rhIL-2は依然として、患者のサブセットにおいて完全かつ持続的な奏効をもたらす、転移性黒色腫及びRCCのための数少ない処置レジメンのうちの1つである。したがって、新規IL-2療法が、様々ながんとより効果的に戦うために必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
国際公開第2013/184942号
米国特許第8,728,474号明細書
米国特許第9,073,994号明細書
欧州特許第1537878号明細書
米国特許第8,952,136号明細書
米国特許第8,779,105号明細書
米国特許第8,008,449号明細書
米国特許第8,741,295号明細書
米国特許第9,205,148号明細書
米国特許第9,181,342号明細書
米国特許第9,102,728号明細書
米国特許第9,102,727号明細書
米国特許第8,927,697号明細書
米国特許第8,900,587号明細書
米国特許第8,735,553号明細書
米国特許第7,488,802号明細書
米国特許第9,273,135号明細書
米国特許第7,943,743号明細書
米国特許第9,175,082号明細書
米国特許第8,552,154号明細書
米国特許第8,217,149号明細書
米国特許第5,811,097号明細書
米国特許第5,855,887号明細書
米国特許第6,051,227号明細書
米国特許第6,984,720号明細書
米国特許第6,682,736号明細書
米国特許第7,311,910号明細書
米国特許第7,307,064号明細書
米国特許第7,109,003号明細書
米国特許第7,132,281号明細書
米国特許第6,207,156号明細書
米国特許第7,807,797号明細書
米国特許第7,824,679号明細書
米国特許第8,143,379号明細書
米国特許第8,263,073号明細書
米国特許第8,318,916号明細書
米国特許第8,017,114号明細書
米国特許第8,784,815号明細書
米国特許第8,883,984号明細書
国際(PCT)公開第98/42752号
国際公開第00/37504号
国際公開第01/14424号
欧州特許第1212422号明細書
米国特許第7,247,301号明細書
米国特許出願公開第2008/0138336号明細書
米国特許第7,923,221号明細書
国際公開第01/64870号
米国特許第7,402,431号明細書
米国特許出願公開第2006/0057121号明細書
米国特許第5,126,132号明細書
米国特許第6,255,073号明細書
米国特許第5,846,827号明細書
米国特許第6,251,385号明細書
米国特許第6,194,207号明細書
米国特許第5,443,983号明細書
米国特許第6,040,177号明細書
米国特許第5,766,920号明細書
米国特許出願公開第2008/0279836号明細書
米国特許出願公開第2008/0058322号明細書
【０００７】
Wangら、Science. 2005;310(5751):1159～1163. doi:10.1126/science.1117893
Smith及びWaterman、Adv. Appl. Math. 2:482(1981)
Needleman及びWunsch、J. Mol. Biol. 48:443(1970)
Pearson及びLipman、Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444(1988)
Current Protocols in Molecular Biology(Ausubelら編、1995補遺)
「Current protocols in molecular biology」(Ausubel編、2008、John Wiley & Son社)
Allen, Jr., L. V.編、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第22版、Pharmaceutical Press社、London、UK(2012)
Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、A. R. Gennaro(Lippincott, Williams & Wilkins社、Baltimore、Md.、2006
Weinerら、Nature Rev. Immunol 2010;10:317～27
Overwijkら、Journal of Experimental Medicine 2008;198:569～80
Gendlerら、J Biol Chem 1990;265:15286～15293
Mercer及びPritchard、Biochim Biophys Acta(2003)1653(1):25～40
Sharkeyら、Cancer Res.(2004)64(5):1595～1599
Jiangら、Cancer Metastasis Rev. 2008;27:263～72
Zhangら、Nature Reviews: Cancer 2009;9:28～39
Keppら、Cancer and Metastasis Reviews 2011;30:61～9
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の組成物、方法、及び処置レジメンは、例えば高用量rhIL-2療法(例えばアルデスロイキン)と比較して、IL-2免疫療法を使用するがんの処置に関する多数の利点を提供する。配列番号1の融合タンパク質の投与は、約6μg/kg/日～約70μg/kg/日、好ましくは約6μg/kg/日～約15μg/kg/日の用量、又は例えば平均60～70kgの成人のヒトに基づく対応する固定1日用量(例えば0.4mg/日～約1～4mg)、又は小児、例えば約12kg～50kg若しくはそれ以上の小児に基づく対応する固定1日用量で投与する場合、循環制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加を実現することが発見された。好ましくは、本発明の方法に従って配列番号1の融合タンパク質を投与された患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加は、例えば高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きい。高用量IL-2の用量と同等か又はそれよりも高い用量での配列番号1の融合タンパク質の投与が、高用量rhIL-2の投与に伴うことが多い毒性及び副作用、例えば毛細血管漏出症候群(CLS)を伴わないこともまた発見された。
【０００９】
好ましくは、本発明は、患者におけるがんを処置する方法であって、患者に、少なくとも約6μg/kg/日～約15μg/kg/日の用量、又は例えば60～70kgの成人に基づくその対応する固定用量(例えば約0.4mg/日～およそ約1.0mg/日)、又は小児、例えば約12kg～約50kgの小児に基づく対応する固定用量を投与する工程を含む方法を提供する。好ましくは、μg/kg/日単位での配列番号1の融合タンパク質の用量は、約6μg/kg/日、8μg/kg/日、10μg/kg/日、12μg/kg/日、14μg/kg/日、又は15μg/kg/日の用量、或いは例えば60～70kgの成人に基づくか又は小児、例えば約12kg～50kg若しくはそれ以上の小児に基づくその対応する固定用量である。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質の投与は、制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下で、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加をもたらす。好ましくは、循環NK細胞及びCD8+細胞の増加は、患者への配列番号1の融合タンパク質の投与前のベースラインに対して少なくとも2倍である。好ましくは、循環NK細胞及びCD8+細胞の増加は循環Treg細胞の増加に比べて大きい。好ましくは、循環Treg細胞の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加は、高用量rhIL-2処置を受ける患者における循環Treg細胞の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きい。
【００１０】
好ましくは、患者は、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者と比較して向上した安全性プロファイルを有する。好ましくは、患者はより低い毛細血管漏出症候群又はサイトカイン放出症候群のリスクを有する。好ましくは、結果として得られる、循環制御性T(Treg)細胞の用量依存的な増加の非存在下での、患者における循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的な増加。好ましくは、循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加は、高用量組換えヒトIL-2(rhIL-2)処置を受ける患者における循環制御性T(Treg)の増加に比べた循環NK細胞及びCD8+細胞の増加と比較して大きく、患者はより低い毛細血管漏出症候群のリスクを有する。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質の用量は静脈内注射又は注入によって投与される。
（【００１１】以降は省略されています）

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