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公開番号2025106500
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025065043,2023163639
出願日2025-04-10,2019-01-18
発明の名称心筋節阻害剤としてのジヒドロベンゾフランおよびインデンアナログ
出願人サイトキネティックス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 271/06 20060101AFI20250708BHJP(有機化学)
要約【課題】疾患を処置する方法を提供すること
【解決手段】提供されるのは、式(I):
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025106500000400.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">18</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">51</com:WidthMeasure> </com:Image> の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、A、Z、B、R¹、R²、R³、G₁、G₂およびG₃は、本明細書で定義されている通りである。また提供されるのは、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物である。また提供されるのは、心筋節の阻害による心臓疾患の処置の方法における使用のために、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用する方法である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
心疾患
。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、すべての目的のため、それらの全内容がこれにより参照により明細書に組み込まれている、「ＣＡＲＤＩＡＣＳＡＲＣＯＭＥＲＥＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」と題する２０１８年１月１９日出願の米国仮特許出願第６２／６１９，６４３号および「ＣＡＲＤＩＡＣＳＡＲＣＯＭＥＲＥＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」と題する２０１８年１０月１５日出願の米国仮特許出願第６２／７４５，７２４号への優先権を主張する。
続きを表示（約 2,800 文字）【０００２】
複素環式化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物による様々な心疾患および状態を処置する方法が、本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、心筋節を選択的にモジュレートするある特定の化学的実体、具体的には、様々な心疾患および状態を処置するためのある特定の化学的実体、医薬組成物および方法に関する。
【０００４】
心筋節は、心筋機能を調節する収縮性タンパク質および構造タンパク質のネットワークから構成される。心筋節の構成成分は、例えば、それぞれ、収縮性を増大させるか、または完全な弛緩を促進させて、収縮機能および拡張機能をモジュレートすることによる、様々な心疾患および状態の処置に対する標的となる。心筋収縮の力および速度は、器官の機能の主要な決定因子であり、アクチンおよびミオシンの周期的な相互作用によってモジュレートされる。アクチンおよびミオシン結合の調節は、筋フィラメント調節タンパク質のネットワークおよび細胞内Ｃａ
２＋
のレベルによって決定される。トロポニン複合体およびトロポミオシンは、アクチン結合部位の利用可能性を支配する薄いフィラメントタンパク質であり、必須および調節軽鎖、ならびにミオシン結合性タンパク質Ｃは、ミオシンの位置および機械特性をモジュレートする。
【０００５】
心筋節の異常は、肥大性心筋症（ＨＣＭ）および駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）などの様々な心疾患および状態を駆動する原因として特定されている。筋節のタンパク質の変異は、心筋に「高」または「低」収縮性のいずれかをもたらすことにより、疾患を引き起こす。心筋節のモジュレーターを使用して、収縮性を再均衡化し、疾患の過程を停止または逆転させることができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
変力物質（心臓の収縮能を増大する薬物）などの心筋節を標的とする現在の薬剤は、心組織に対する選択性に乏しく、これにより、変力物質の使用を限定する、認識されている有害効果がもたらされる。これらの有害効果には、エネルギー消費率の増大により引き起こされる細胞損傷、弛緩異常の憎悪、および変力作用により刺激された心筋層におけるサイトゾルＣａ＋＋および環式ＡＭＰ濃度の増大に起因し得る潜在的な不整脈惹起性副作用が含まれる。現在の薬剤の限界を考慮すると、ＨＣＭおよびＨＦｐＥＦにおける心機能を改善する新たな手法が必要とされている。
【０００７】
新たな作用機序を探索し、短期および長期の両方で、症状の緩和、安全性および患者の致死率に関して、より良好な転帰を有することができる薬剤が依然として強く必要とされている。現在の薬剤よりも改善された治療指数を有する新たな薬剤により、これらの臨床的転帰を実現する手段がもたらされるであろう。心筋節を対象とする薬剤（例えば、心筋
ミオシンを標的にすることによる）の選択性は、この改善された治療指数を実現する重要な手段として特定されている。本開示は、このような薬剤（特に、心筋節阻害剤）、およびその使用方法を提供する。これらの薬剤は、平滑筋ミオシンに対してほとんどまたは全く影響を及ぼさない、心筋ミオシンの選択的アロステリック阻害剤である。これらの化合物の利益には、より幅広い治療指数、心弛緩に与える影響が少ないこと、より良好な薬物動態およびより良好な安全性が含まれる。
【０００８】
本開示は、ＨＣＭおよびＨＦｐＥＦを含めた心不全の処置のための、化学的実体、医薬組成物および方法を提供する。組成物は、心筋節の阻害剤、例えば、心筋ミオシンの阻害剤である。
【０００９】
一態様では、式（Ｉ）：
TIFF
2025106500000001.tif
34
42
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｇ
１
は、－ＣＲ
４
Ｒ
５
－または－Ｏ－であり、
Ｇ
２
は、結合または－ＣＲ
６
Ｒ
７
－であり、
Ｇ
３
は、－ＣＲ
８
－または－Ｎ－であり、
Ｒ
１
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
６
、Ｒ
７
およびＲ
８
は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Ｒ
２
は、Ｈ、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルキル、ハロまたはヒドロキシルであり、
Ｚは、結合、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ
９
）－、－Ｒ
ｘ
Ｏ－、－ＯＲ
ｙ
－および－Ｒ
ｚ
Ｓ－からなる群より選択され、
Ｒ
９
は、Ｈ、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａは、置換Ｃ
２
アルキニル、無置換Ｃ
２
アルキニル、置換フェニル、無置換フェニル、および少なくとも１個の環Ｎ原子を含む５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記５員または６員のヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは複数のＲ
１０
置換基により置換されており、
各Ｒ
１０
は、置換または無置換Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、置換または無置換Ｃ
２
～Ｃ
６
アルケニル、置換または無置換Ｃ
２
～Ｃ
６
アルキニル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
【００１０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）または薬学的に許容されるそれらの塩などの、式（Ｉ）またはその任意の変形形態の一部の実施形態では、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
６
、Ｒ
７
およびＲ
８
は、それぞれ、Ｈである。
（【００１１】以降は省略されています）

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