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公開番号2025106462
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025064185,2022195313
出願日2025-04-09,2021-05-18
発明の名称タフルプロストの精製方法
出願人AGC株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07C 67/54 20060101AFI20250708BHJP(有機化学)
要約【課題】簡便で効率的、且つスケールアップも可能なタフルプロストの精製方法を提供する。
【解決手段】タフルプロストの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、HPLC分析によりタフルプロストを含む分画を集める工程を含む、タフルプロストの精製方法である。また、前記タフルプロストの精製方法を含む、タフルプロストの製造方法も提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
タフルプロストの粗生成物を、球状のシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣ分析によりタフルプロストを含む分画を集める工程を含み、
前記ＨＰＬＣ分析が、逆相ＨＰＬＣ分析であり、
前記分画を集める工程が、各分画のタフルプロストのＨＰＬＣ面積百分率が９７％以上である連続した分割を集める工程であり、
前記ＨＰＬＣ分析により集められたタフルプロストを含む分画の濾過を行う工程、及び１０～５５℃で最終到達真空度が５ｔｏｒｒ以下となる減圧下で、濾液の溶媒を留去する工程をさらに含み、前記濾過に使用するフィルターの孔径が０．２５μｍ以下である、タフルプロストの精製方法。
続きを表示（約 560 文字）【請求項２】
前記シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルの粒子径（ｄ５０）が、２０～７０μｍである、請求項１に記載の精製方法。
【請求項３】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶離液が、ｎ－ヘキサンと極性溶媒の混合溶媒、又はｎ－ヘプタンと極性溶媒の混合溶媒である、請求項１に記載の精製方法。
【請求項４】
溶離液が、ｎ－ヘキサンと極性溶媒の混合溶媒である、請求項３に記載の精製方法。
【請求項５】
極性溶媒が、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール、又はエタノールである、請求項３に記載の精製方法。
【請求項６】
前記最終到達真空度が、１ｔｏｒｒ以下である、請求項１に記載の精製方法。
【請求項７】
濾液の溶媒を留去する工程後の、ｎ－ヘキサンの残留溶媒濃度が２９０ｐｐｍ以下であり、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール又はエタノールの残留溶媒の濃度がそれぞれ５０００ｐｐｍ以下である、請求項５に記載の精製方法。
【請求項８】
タフルプロストの粗生成物を、請求項１～７のいずれか一項に記載の精製方法に付す工程を含む、タフルプロストの製造方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、タフルプロストの新規精製方法に関する。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
タフルプロストは、下記式：
【０００３】
JPEG
2025106462000001.jpg
18
57
【０００４】
で表され、その化学名は、（５Ｚ）－７－[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２－［（１Ｅ
）－３，３－ジフルオロ－４－フェノキシ－１－ブテニル］－３，５－ジヒドロキシシクロペンチル］－５－ヘプテン酸イソプロピルであり、２５℃で２４４０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、非常に粘性の高いジフルオロプロスタグランジンＦ
２α
誘導体である。タフルプロストは、２個の二重結合、不飽和脂肪酸エステル部位、及び４個の不斉中心を持つ不安定な化学構造を有し、他のプロスタグランジン誘導体に存在するＣ１５位のヒドロキシ基と水素原子が、２個のフッ素原子に置換された構造を有しているため、プロスタグランジン誘導体の中では際立って脂溶性は高いという特異な物性を有し、プロスタグランジン誘導体としては化学的な安定性は高いが、高温においては分解が生じるという性質も有する。また、タフルプロストは、強力な眼圧下降作用を有し、点眼剤として緑内障や高眼圧症の治療に用いられている（特許文献１）。特許文献１には、タフルプロストを含むジフルオロプロスタグランジンＦ
２α
誘導体の製造方法が記載されており、また、非特許文献１にも、同様の製造方法が記載されている。
【０００５】
特許文献１に記載の製造方法は、Ｗｉｔｔｉｇ反応工程を含むため、最終生成物へのα鎖トランス異性体の混入は避け難い。特許文献１に記載の製造方法において、α鎖トランス異性体を含む不純物を除去する方法として、分取用ＨＰＬＣ（ＨｉｇｈＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬｉｑｕｉｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（高速液体クロマトグラフィー））により分離精製する方法が報告されている（特許文献２）。しかし、タフルプロスト、及びその合成前駆体である下記式（Ｉ）：
【０００６】
JPEG
2025106462000002.jpg
18
44
【０００７】
で表されるカルボン酸化合物（以下、「タフルプロスト酸」と称する。）は、いずれも非常に高い粘性を有する液状化合物であるため精製が難しく、また、特許文献２に記載のタフルプロストの精製方法では、大量の有機溶媒を使用するため、多大なコストを要すると共に、医薬品の残留溶媒ガイドライン（非特許文献２）の濃度限度値以下に残留有機溶媒濃度を抑えることも難しい。分取用ＨＰＬＣのカラムは一般に高価であり、通常、繰返して使用されるため、蓄積した不純物や分解物の混入や、カラムの劣化による理論段数の低下という問題点を有するとともに、これら問題点に起因するリスクを低減するためには、大量の有機溶媒を用いる洗浄とその確認、カラムの分離性能の確認等についての煩雑なバ
リデーションも定常的に必要となるため、医薬品の製造方法として実用性に乏しい。
【０００８】
一方、タフルプロスト酸の有機アミン塩（特許文献３、４）又は金属塩（特許文献５）を経ることにより、α鎖トランス異性体等の不純物の混入を低減させる方法も報告されているが、塩形成工程及び塩からの遊離化工程の追加に伴い、有機アミンとの縮合や自己縮合による二量化等による副生物、脱水物、その他の不純物等も増える可能性がある。また、有機アミンや金属には毒性や変異原性などが懸念されるものも多く、特に医薬品の最終工程に近い段階で精製法として使用するには安全性の面で問題がある。
【０００９】
さらに、マクロラクトン環形成、及びマクロラクトン環の開環工程を経ることにより、α鎖トランス異性体の混入を防いだ、タフルプロストの製造方法も報告されている（特許文献６）。しかし、かかる製造方法は、製造工程が長く収率も低いため実用性が低い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
欧州特許出願公開第８５０９２６号明細書
米国特許出願公開第２０１４／００５１８８２号明細書
国際公開第２０１３／１１８０５８号
国際公開第２０１６／０９０４６１号
中国特許出願公開第１０８２９９１９２号明細書
特開２０１５－３６３８２号公報
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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