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公開番号2025105687
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-10
出願番号2025068729,2023099277
出願日2025-04-18,2017-05-19
発明の名称ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用
出願人ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド,XENON PHARMACEUTICALS INC.
代理人個人,個人
主分類C07D 401/12 20060101AFI20250703BHJP(有機化学)
要約【課題】ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用を提供すること
【解決手段】本発明は、電位開口型ナトリウムチャネルに関連する疾患または状態、例えばてんかんの処置のための、ベンゼンスルホンアミド化合物(この化合物は、その立体異性体、エナンチオマー、互変異性体もしくはこれらの混合物としての化合物である)、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。この実施形態のうちで、好ましい化合物は、4-((1-ベンジルアゼチジン-3-イル)オキシ)-3-クロロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼン-スルホンアミドである。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
てんかん。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ベンゼンスルホンアミド化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに、ナトリウムチャネルで媒介される疾患または状態（例えばてんかんおよび／またはてんかん発作障害など）ならびにナトリウムチャネルの媒介に伴う他の疾患および状態の処置において、この化合物およびこの薬学的組成物を使用する方法に関する。
続きを表示（約 5,600 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
電位開口型ナトリウムチャネル（Ｎａ
Ｖ
）は、筋肉および神経における細胞の興奮性の重要な決定因子である（Ｈｉｌｌｅ，Ｂ，ＩｏｎＣｈａｎｎｅｌｓｏｆＥｘｃｉｔａｂｌｅＭｅｍｂｒａｎｅｓ（２００１），Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，ＳｉｎａｕｅｒＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．）。特に、４つのアイソフォームＮａ
Ｖ
１．１、Ｎａ
Ｖ
１．２、Ｎａ
Ｖ
１．３、およびＮａ
Ｖ
１．６は、中枢神経系のニューロンにおけるナトリウム電流の大部分を担う。Ｎａ
Ｖ
１．３は主として、胚で発現される。新生児期を過ぎると、Ｎａ
Ｖ
１．１、Ｎａ
Ｖ
１．２、およびＮａ
Ｖ
１．６が、脳におけるニューロンシグナル伝達を調節する重要なアイソフォームである（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，ＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（２０１４年），第５４巻，３１７－３３８頁）。
【０００３】
Ｎａ
Ｖ
１．５は、主として心筋細胞（心房、心室、洞房結節、房室結節および心臓のプルキンエ線維が挙げられる）において発現される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４年），第２７９巻，第４４号，４６２３４－４１頁）。ヒトＮａ
Ｖ
１．５の変異は、多数の不整脈症候群（例えば、ＱＴ３延長（ＬＱＴ３）、Ｂｒｕｇａｄａ症候群（ＢＳ）、遺伝性心臓伝導欠損、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）および乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）が挙げられる）をもたらす（Ｌｉｕ，Ｈ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３年），第３巻，第３号，１７３－９頁）。ナトリウムチャネル遮断薬治療が、心律動異常を処置する際に広範に使用されている。
【０００４】
てんかんとは、脳における興奮性シグナルと抑制性シグナルとの繊細な釣り合いが平衡から外れると起こる、脳における過度の同期の興奮性によって特徴付けられる状態である。これは、過剰な興奮、または抑制の欠乏のいずれかに起因して起こり得る。Ｎａ
Ｖ
チャネルをコードする遺伝子の変異は、両方の型の不均衡に結び付けられている。
【０００５】
Ｎａ
Ｖ
１．１は、抑制性介在ニューロンの主要なＮａ
Ｖ
アイソフォームとして同定されている（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００６年），第９巻，１１４２－１１４９頁）。これらの介在ニューロンは、興奮性グルタミン作用性ニューロンを含めた他の多くのニューロンにシナプスを形成する。介在ニューロンにおける活動電位は、神経伝達物質ＧＡＢＡの、他のニューロンへの放出を誘導し、これらを過分極させ、従って、興奮を抑える。これは、制御されたシグナル伝達を可能にし、局所シグナルが大きい脳領域にわたって広がる興奮の波に拡大することを防ぐ、負のフィードバックをもたらす。抑制性介在ニューロンにおけるこの重要な役割に起因して、Ｎａ
Ｖ
１．１チャネル機能を損なわせる変異は、これらのニューロンが活性化してＧＡＢＡを放出することの失敗をもたらし得る（Ｏｇｉｗａｒａ，Ｉ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００７年），第２７巻，５９０３－５９１４頁；Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１０年），第２８５巻，９８２３－９８３４頁；Ｃｈｅａｈ，Ｃ．Ｓ．ら，Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）（２０１３年），第７巻，４６８－４７２頁；およびＤｕｔ
ｔｏｎ，Ｓ．Ｂ．，ら，（２０１３年），第４９巻，２１１－２２０頁）。その結果は、脳の抑制性トーンの損失、およびグルタミン作用性ニューロンの興奮性の封じ込めの失敗である。この抑制性介在ニューロンの失敗は、脳の領域にわたるニューロンの異常な広範囲規模の同期興奮（てんかん）をもたらし得る。
【０００６】
Ｎａ
Ｖ
１．１をコードする遺伝子（ＳＣＮ１Ａ）の変異は、２つの広いクラス、すなわち、熱性痙攣プラスを伴う全身てんかん（ＧＥＦＳ＋）を引き起こすもの、および乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）（ドラベ症候群または早期乳児てんかん性脳症６（ＥＩＥＥ６）としても公知）を引き起こすものに入る（ＭｃＫｕｓｉｋ，Ｖ．Ｋ．ら，Ａ
ＥｐｉｌｅｐｔｉｃＥｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，ＥａｒｌｙＩｎｆａｎｔｉｌｅ６，ＥＩＥＥ６（２０１２年），ＯｎｌｉｎｅＭｅｎｄｅｌｉａｎＩｎｈｅｒｉｔａｎｃｅｉｎＭａｎ：ＪｏｈｎＨｏｐｋｉｎｓＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）。ＳＭＥＩ変異は、異型接合の常染色体優勢変異であり、そしてしばしば、機能をほとんどまたは全く持たないチャネルをもたらす遺伝子欠失または短縮によって引き起こされる。これらの変異は新規に起こるか、または数例において、無症候性のモザイク親において起こることが示されている（Ｔｕｎｃｅｒ，Ｆ．Ｎ．ら，ＥｐｉｌｅｐｓｙＲｅｓｅａｒｃｈ（２０１５年），第１１３巻，５－１０頁）。患者は、表現型は正常に誕生し、そして痙攣の発症（代表的に、月齢６～年齢１の間）まで、発達のマイルストーンに差し掛かる。この発症の時点は、胚のアイソフォームＮａ
Ｖ
１．３の発現の正常な減少および同時に起こるＮａ
Ｖ
１．１の上昇の結果であると考えられる。Ｎａ
Ｖ
１．１チャネルが正常レベルに達しない場合、この表現型が明らかになる（Ｃｈｅａｈ，Ｃ．Ｓ．ら，Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）（２０１３年），第７巻，４６８－４７２頁）。最初の痙攣はしばしば、熱性のエピソードにより誘発され、そしててんかん重積持続状態として現れ得る。痙攣は、人生の最初の数年間にわたって持続し、そして頻度および重篤度が増大し、そして１日あたり１００を超えるエピソードの頻度に達し得る。痙攣は、熱によって誘発され得るか、または明白な原因なしに自発的に生じ得る。痙攣の発症後、患者は、発達のマイルストーンを逃し始め、そして重大な認知および行動の不足が生じる（Ｄｒａｖｅｔ，Ｃ．およびＯｇｕｎｉ，Ｈ．，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＮｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１３年），第１１１巻，６２７－６３３頁）。表現型で診断されたドラベ症候群患者のうちの８０～８５％が、ＳＣＮ１Ａ内に原因となる変異を有すると考えられ、一方、患者のうちの他の１５～２０％は、他の変異を有するか、または、病因が未知である。ＳＭＥＩ患者では、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）が高率で存在し、患者のうち推定３７％が、ＳＵＤＥＰによって死亡しているが、この破滅的な転帰に係る機構は不確かなままである（Ｍａｓｓｅｙ，Ｃ．Ａ．，ら，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＮｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１４年），第１０巻，２７１－２８２頁）。カルバマゼピンおよびフェニトインのような、電位依存型ナトリウムチャネルを非選択的に標的とする臨床上有用な抗てんかん薬は、ＳＭＥＩ患者に禁忌である。なぜなら、これらの薬は、これらの患者において発作を悪化させ得るからである（Ｗｉｌｍｓｈｕｒｓｔ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２０１５年），第５６巻，１１８５－１１９７頁）。これは、患者がＮａ
Ｖ
１．１機能のさらなる低下に耐えられないせいであろうと推定される。
【０００７】
ＧＥＦＳ＋はしばしば、比較的穏やかな痙攣表現型と一致する比較的穏やかなチャネル機能不全を誘導する、ミスセンスＳＣＮ１Ａ変異によって引き起こされる。多数の、数を増している変異が同定されており、そして表現型の重篤度と浸透度との両方が、かなり変化している。多くのＧＥＦＳ＋患者が痙攣表現型から抜け出すが、全員が抜け出すわけではなく、そして小児期てんかんを有するＧＥＦＳ＋患者は、成人として、一般的な集団よりも、てんかんにかなり罹りやすい。ＧＡＢＡ作動性シグナル伝達に関与する他の遺伝子（ナトリウムチャネルの補助的なサブユニットをコードするＳＣＮ１Ｂ、およびＧＡＢＡ
Ａ
レセプターのサブユニットをコードするＧＡＢＲＧ２など）に欠損を引き起こす変異もまた、ＧＥＦＳ＋を引き起こし得る（Ｈｅｌｂｉｇ，Ｉ．，ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＮ
ｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５）第３５巻，２８８－２９２頁）。
【０００８】
ＳＭＥＩ患者およびＧＥＦＳ＋患者において同定された同じ変異を抱くトランスジェニックマウスが開発された。両方の場合において、これらのマウスは、ヒト表現型を良好に複製するが、この表現型の浸透性は、遺伝的背景によって有意に影響を受け得る。数個のマウス株は、この変異に対して比較的良好に耐性を有するが、他の下部においては、同じ変異が、深刻な痙攣表現型を引き起こし得る。これらの差異は、興奮性の表現型を調節する他の遺伝子の発現の異なるレベルに起因すると推定される（Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｒ．ら，Ｇｅｎｅｓ，Ｂｒａｉｎ，ａｎｄＢｅｈａｖｉｏｒ（２０１４年），第１３巻，１６３－１７２頁；Ｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｍ．ら，ＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆＤｉｓｅａｓｅ（２０１４年），第６５巻，１－１１頁；およびＨａｗｋｉｎｓ，Ｎ．Ａ．ら，ＥｐｉｌｅｐｓｙＲｅｓｅａｒｃｈ（２０１６年），第１１９巻，２０－２３頁）。
【０００９】
脳において、Ｎａ
Ｖ
１．２およびＮａ
Ｖ
１．６は主として、興奮性グルタミン酸作用性ニューロンにおいて発現される。両チャネルは、活動初期セグメント（ＡＩＳ）（ニューロン細胞体に隣接する、入力を統合するように働き、そしてこの細胞体および遠位の樹状突起への活動電位伝搬を開始させる、ニューロンの領域）において特に濃厚である（Ｒｏｙｅｃｋ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８年），第１００巻，２３６１－２３８０頁；Ｖｅｇａ，Ａ．Ｖ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．（２００８年），第４４２巻，６９－７３頁；およびＨｕ，Ｗ．ら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００９年），第１２巻，９９６－１００２頁）。Ｎａ
Ｖ
１．６は、初期ＡＩＳ（細胞体から遠位）に特に濃厚に局在する傾向があり、ここで、活動電位の開始を誘発するように働くと考えられる。Ｎａ
Ｖ
１．２は、ＡＩＳの、細胞体に最も近いセグメントにより高度に局在する。ＳＣＮ２Ａ（Ｎａ
Ｖ
１．２）とＳＣＮ８Ａ（Ｎａ
Ｖ
１．６）との両方における変異が、てんかんおよび認知遅延に結び付けられている。これらの変異の影響は、チャネル機能に対する影響のレベルと、患者の表現型との両方において、様々である。Ｎａ
Ｖ
１．２とＮａ
Ｖ
１．６との両方は、末梢ニューロンにおいてもまた発現される。Ｎａ
Ｖ
１．６は、有髄ニューロンのランヴィエ節において特に濃厚であり、ここで、健康な状態および高速ニューロンシグナル伝達を維持するために重要である。
【００１０】
ほんの少数のＮａ
Ｖ
１．２変異のみを記載したが、これらは主として、中枢神経系の病理、特に、てんかんと結び付けられている（Ｋｅａｒｎｅｙ，Ｊ．Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００１年），第１０２巻，３０７－３１７頁；Ｚｅｒｅｍ，Ａ．ら，ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｅｄｉａｔｒｉｃＮｅｕｒｏｌｏｇｙ：ＥＪＰＮ：ＯｆｆｉｃｉａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＰａｅｄｉａｔｒｉｃＮｅｕｒｏｌｏｇｙＳｏｃｉｅｔｙ（２０１４年），第１８巻，５６７－５７１頁；Ｆｕｋａｓａｗａ，Ｔ．ら，Ｂｒａｉｎ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０１５年），第３７巻，６３１－６３４頁；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｋ．Ｂ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５年），第８５巻，９５８－９６６頁；Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．ら，ＥｐｉｌｅｐｓｙＲｅｓｅａｒｃｈ（２０１５年），第１１７巻，１－６頁；Ｓａｍａｎｔａ，Ｄ．ら，ＡｃｔａＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａＢｅｌｇｉｃａ（２０１５年），第１１５巻，７７３－７７６頁；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｌ．Ｓ．ら，ＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＧｅｎｅｔｉｃｓ（２０１６年），第２６巻，６０－６５頁；およびＳｃｈｗａｒｚ，Ｎ．ら，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１６年），第２６３巻，３３４－３４３頁）。てんかん変異は、本来は、機能変異の増大であると推定される。すなわち、これらの変異はナトリウム電流の量の増大をもたらし、これによって興奮性を増大させる。合理的な疑いの余地なく、インビボでチャネル機能に対する影響を樹立することは困難であり、そしてこれらの変異のうちの数個は依然として、機能表現型の損失をもたらし得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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