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公開番号2025102403
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-08
出願番号2023219833
出願日2023-12-26
発明の名称ガン免疫療法においてIDO1阻害剤と併用する薬剤を選択する方法、及びIDO1阻害剤と併用する薬剤とを含むガン免疫療法用組成物
出願人静岡県公立大学法人
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 45/06 20060101AFI20250701BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ガン免疫療法において、IDO1阻害剤を単剤で使用するよりも、むしろ、IDO1阻害剤を含む、複合がん免疫療法の観点から適切な併用薬の同定が急務となっており、IDO1阻害剤と併用する他の薬剤を効率的に選択する方法を提供する。
【解決手段】マウスIdo1遺伝子導入マウス大腸ガン細胞株に由来する腫瘍細胞をトランスクリプトーム解析することにより、ガン免疫療法においてIDO1阻害剤と併用する薬剤を選択する方法。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
マウスIdo1遺伝子導入マウス大腸ガン細胞株に由来する腫瘍細胞をトランスクリプトーム解析することにより、ガン免疫療法においてＩＤＯ１阻害剤と併用する薬剤を選択する方法。
続きを表示（約 390 文字）【請求項２】
トランスクリプトーム解析することにより、マウスIdo1遺伝子導入マウス大腸ガン細胞株に由来する腫瘍細胞における発現量とマウスIdo1遺伝子非導入マウス大腸ガン細胞株に由来する腫瘍細胞における発現量との比較を行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
発現量が、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ－２）の発現量である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＩＤＯ１阻害剤と、請求項１に記載の方法により選択された薬剤とを含むガン免疫療法用組成物。
【請求項５】
対象が哺乳動物である、請求項４に記載のガン免疫療法用組成物。
【請求項６】
対象がヒトである、請求項５に記載のガン免疫療法用組成物。
【請求項７】
対象がイヌである、請求項５に記載のガン免疫療法用組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガン免疫療法においてＩＤＯ１阻害剤と併用する薬剤を選択する方法に関し、また、ＩＤＯ１阻害剤と、ガン免疫療法においてＩＤＯ１阻害剤と併用する薬剤を選択する方法により選択された薬剤とを含むガン免疫療法用組成物に関する。
続きを表示（約 3,200 文字）【背景技術】
【０００２】
ガンの治療法として、ガン細胞の免疫逃避機構に対抗して、免疫の力を利用してガン細胞を攻撃することでガンを治療するガン免疫療法が、免疫チェックポイント阻害剤を使用する方法などを含めて、種々開発されている。こうしたガン免疫療法の開発にあって、トリプトファン（Ｔｒｐ）の代謝産物であるキヌレニン（Ｋｙｎ）は、ガン免疫寛容などの哺乳動物の免疫応答の重要な調節因子であり、インドールアミン－２、３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）は、Ｋｙｎ経路の最初の律速段階を調節する主要な酵素の一つであることから、ガン免疫療法における抗ガン剤の新たな標的として注目されている。
【０００３】
これまでに腫瘍微小環境では免疫系を抑制し、ガンの進行を促進する複数のメカニズムが知られているが、中でも腫瘍微小環境におけるＫｙｎ経路の活性化は、免疫寛容の重要なメカニズムであり、ガンの進行を促進することが知られている。Ｋｙｎは、芳香族炭化水素受容体（aryl hydrocarbon receptor：ＡｈＲ）の内因性リガンドとして作用し、ＡｈＲを活性化する。ＡｈＲは樹状細胞（dendritic cell：ＤＣ）、マクロファージ、ＮＫ細胞、自然リンパ球、細胞障害性Ｔ細胞（cytotoxic T lymphocyte：ＣＴＬ）、１７型ヘルパーＴ細胞、２２型ヘルパーＴ細胞を抑制し、制御性Ｔ細胞（regulatory T cell：Ｔｒｅｇ）や骨髄由来抑制細胞（myeloid-derivedsuppressor cell：ＭＤＳＣ）などの免疫抑制系細胞を活性化する。すなわち、Ｋｙｎは、ＡｈＲの活性化を介して、ＮＫ細胞やエフェクターＣＤ４
＋
Ｔ細胞、ＣＴＬの増殖や機能を抑制し、ＴｒｅｇやＭＤＳＣを活性化することで免疫を抑制すると考えられている。
【０００４】
また、腫瘍微小環境におけるＩＤＯ１の過剰発現によるトリプトファンの枯渇により、アミノ酸の欠乏を感知するセンサーであるＧＣＮ２（general control non-derepressible2）の活性化や細胞内シグナル伝達に関与するｍＴＯＲ（mammalian target of rapamycin）の抑制を介してＴ細胞の増殖や分化の抑制、アネルギーが誘発されることも報告されている。
さらに、ＴＧＦ－βによりＩＤＯ１を発現したＤＣでは、ナイーブＣＤ４
＋
Ｔ細胞をＴｒｅｇへ誘導し、免疫抑制に働くことが報告されている。これらの知見より、ＩＤＯ１をはじめとするＫｙｎ経路に関係する分子は腫瘍環境における免疫抑制に大きく関与していると考えられ、ガン免疫療法の新たな標的として注目されている。
【０００５】
これまでに、さまざまな阻害様式のＩＤＯ１阻害剤が見出されており、ＩＤＯ１の競合阻害剤であるepacadostat、navoximod、indoximod、BMS986205、非競合阻害剤であるPF-06840003など、複数のＩＤＯ１阻害剤が臨床試験に供されているが、ＩＤＯ１阻害剤は単独の薬剤として承認に至っていない。さらに、悪性黒色腫に対するepacadostatと抗ＰＤ－１抗体であるキイトルーダとの併用療法の臨床開発試験では、第３相試験においてキイトルーダ単剤と比較して病勢進行または死亡のリスクに対する有効性に統計学的有意な差が確認されなかったとして、臨床試験が中止となったことから、ＩＤＯ１阻害剤と他の薬剤との併用試験についても、十分な開発が進んでいるとはいいがたい状況にある。例えば、特許文献１の請求項９１には、適応免疫応答の活性化因子としての小分子が、ＩＤＯ１阻害剤を含めて多数列挙されているが、ＩＤＯ１阻害剤と併用する他の薬剤についての記載はなく、特許文献２には、クロメン化合物とＩＤＯ１インヒビターとの併用は記載されているものの、クロメン化合物を含むことを特徴とする併用薬が記載されているだけであって、ＩＤＯ１インヒビターと併用する他の薬剤についての記載はない。
【０００６】
さらに、腫瘍によっては、ヒト以外の哺乳動物における腫瘍とヒトにおける腫瘍とが臨床的にも、病理学的にも、分子生物学的にも類似していることから、ガン免疫療法は、ヒトに限られることなく、イヌなどのヒト以外の哺乳動物に対しても適用が期待されている。すでに、欧米においては、獣医療分野でのガン免疫療法の臨床応用が進み、抗ＰＤ-１阻害抗体薬（Gilvetmab）が上市されており、我が国においても臨床試験が進められていることから、今後、ヒトに対するのと同様にイヌなどの哺乳動物に対しても、ガン免疫療法がガン治療の柱の一つとなるものと期待されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
特開２０２３－７８１９８号公報
特表２０１９－５０１２２４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ガン免疫療法におけるＴｒｐ代謝（Ｋｙｎ経路）の重要性は否定されてはいないことから、ＩＤＯ１阻害剤を単剤として使用するよりも、むしろ、ＩＤＯ１阻害剤を含む併用薬が複合がん免疫療法の観点からはより有効ではないかと考えられ、併用薬に用いられる薬剤の選択が急務となっている。ＩＤＯ１阻害剤と併用する他の薬剤については、前記のとおり、例えば特許文献１の請求項９１に列挙された多数の小分子が候補となり得るとしても、ＩＤＯ１阻害剤と併用する他の薬剤を多数の候補の中から、短時間にかつ効率的に、しかも確度高く、選択する方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、マウスIdo1遺伝子を組み込んだレトロウイルス発現ベクターを作製し、かかるレトロウイルス発現ベクターを含むウイルス溶液を使用してマウス大腸ガン細胞株ＣＴ２６細胞にトランスフェクションし、マウスIdo1遺伝子を導入した安定発現株（ＣＴ２６－ＩＤＯ１）を取得し、ＢＡＬＢ／ｃマウスにＣＴ２６－ＩＤＯ１を皮下移植する技術を確立した。本発明は、マウスIdo1遺伝子導入マウス大腸ガン細胞株としてのＣＴ２６－ＩＤＯ１のマウス移植モデルにおける腫瘍細胞について、トランスクリプトーム解析を実施することにより、野生型との比較において、特異的な発現量の変化を見出すことで、ＩＤＯ１阻害剤と併用する薬剤を効率的に選択する方法を見出したことに基づくものである。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下に示す事項により、特定されるものである。
（１）マウスIdo1遺伝子導入マウス大腸ガン細胞株に由来する腫瘍細胞をトランスクリプトーム解析することにより、ガン免疫療法においてＩＤＯ１阻害剤と併用する薬剤を選択する方法。
（２）トランスクリプトーム解析することにより、マウスIdo1遺伝子導入マウス大腸ガン細胞株に由来する腫瘍細胞における発現量とマウスIdo1遺伝子非導入マウス大腸ガン細胞株に由来する腫瘍細胞における発現量との比較を行うことを特徴とする、上記（１）に記載の方法。
（３）発現量が、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ－２）の発現量である、上記（２）に記載の方法。
（４）ＩＤＯ１阻害剤と、上記（１）に記載の方法により選択された薬剤とを含むガン免疫療法用組成物。
（５）対象が哺乳動物である、上記（４）に記載のガン免疫療法用組成物。
（６）対象がヒトである、上記（５）に記載のガン免疫療法用組成物。
（７）対象がイヌである、上記（５）に記載のガン免疫療法用組成物。
【発明の効果】
（【００１１】以降は省略されています）

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