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公開番号2025100593
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-03
出願番号2025062690,2022567069
出願日2025-04-04,2021-05-03
発明の名称IAPアンタゴニスト化合物及びその中間体、並びにそれを合成する方法
出願人大鵬薬品工業株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 471/04 20060101AFI20250626BHJP(有機化学)
要約【課題】改良されたIAPアンタゴニスト化合物及びその中間体、並びにそれを合成する方法に関する。
【解決手段】
式(XXIII)の化合物及びその調製方法が提供される(XXIII)。
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特許請求の範囲【請求項１】
式（ＸＸＩＩＩ）：
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2025100593000179.tif
48
163
の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（ＸＸ）：
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2025100593000180.tif
33
163
の化合物を、式（ＸＩＩＩ）：
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2025100593000181.tif
39
163
の化合物と、式（ＸＸＩ）：
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2025100593000182.tif
43
163
の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物を提供するのに十分な条件下で接触させること、
（ｉｉ）前記式（ＸＸＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物を脱保護して、式（ＸＸＩＩ）：
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2025100593000183.tif
43
163
の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物を提供することと、
（ｉｉｉ）前記式（ＸＸＩＩ）の化合物を乳酸と接触させて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を提供することと、
を含む、方法。
続きを表示（約 2,000 文字）【請求項２】
前記式（ＸＩＩＩ）の化合物が、
（ｉ）１つ以上のパラジウム触媒及び配位子の存在下で、式（Ｖ）：
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2025100593000184.tif
29
163
の化合物を、式（ＶＩ）：
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2025100593000185.tif
21
163
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）：
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2025100593000186.tif
39
163
の化合物を提供することと、
（ｉｉ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を臭素化して、式（ＶＩＩＩ）：
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2025100593000187.tif
37
163
の化合物を得ることと、
（ｉｉｉ）前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を保護して、式（ＩＸ）：
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2025100593000188.tif
38
156
の化合物を提供することと、
（ｉｖ）前記式（ＩＸ）の化合物を一酸化炭素と、式（Ｘ）：
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2025100593000189.tif
39
163
の化合物、その塩、溶媒和物又は水和物を提供するのに十分な条件下で接触させることと、
（ｖ）式（Ｘ）の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物からｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去して、式（ＸＩ）：
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2025100593000190.tif
39
163
の化合物を提供することと、
（ｖｉ）前記式（ＸＩ）の化合物を還元して、式（ＸＩＩ）：
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2025100593000191.tif
39
156
の化合物を提供することと、
（ｖｉｉ）前記式（ＸＩＩ）の化合物をクロロアセチルクロリドと接触させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供することと、
を含む方法によって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉ）における前記１つ以上のパラジウム触媒が、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２触媒、Ｐｄ（ＯＡｃ）
２
及びＰｄ
２
（ｄｂａ）
３
からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉ）における前記配位子が、ＰＰｈ
３
、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＢ、ＤＰＰＦ、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ、ＲｕＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ及びｔＢｕＸｐｈｏｓからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉｖ）における前記条件が、パラジウム触媒の存在下で、式（ＩＸ）の化合物を、（ｉ）ギ酸フェニル又はフェノール、及び（ｉｉ）一酸化炭素と反応させて前記式（Ｘ）の化合物を生成することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記式（ＩＸ）の化合物を反応させることが、ｒａｃ－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジフェニルホスフェンの存在下、溶液中で起こる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉｖ）において、前記パラジウム触媒が、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２触媒、Ｐｄ（ＯＡｃ）
２
及びＰｄ
２
（ｄｂａ）
３
からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記式（ＩＸ）の化合物を反応させることが、ＰＰｈ
３
、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＢ、ＤＰＰＦ、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ、ＲｕＰｈｏｓ、ｔＢｕＸｐｈｏｓ及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）からなる群から選択される配位子の存在下で起こる、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
式（ＸＸ）：
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2025100593000192.tif
34
163
の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（ＸＩＸ）：
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2025100593000193.tif
33
163
の化合物を脱ベンジル化することと、
（ｉｉ）前記脱ベンジル化された生成物を溶媒中でシュウ酸に接触させて、式（ＸＸ）の化合物を提供することと、
を含む、方法。
【請求項１０】
工程（ｉ）の前記脱ベンジル化が、炭素上のパラジウム及び水素ガスの存在下で行われる、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は２０２０年５月４日付けで出願された米国仮特許出願第６３／０１９，８６５号及び２０２０年５月４日付けで出願された米国仮特許出願第６３／０１９，８７４号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく利益を主張するものであり、この内容全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
続きを表示（約 1,700 文字）【０００２】
本願は、改良されたＩＡＰアンタゴニスト化合物及びその中間体、並びにそれを合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシス、又はプログラムされた細胞死は、ヒトの生理機能及び正常な免疫反応に不可欠な構成要素である。アポトーシスの不足又は過剰は、神経変性疾患、自己免疫疾患、及び多くの種類の癌を含む、ヒトの疾患を引き起こす可能性がある。アポトーシス阻害剤（ＩＡＰ：Inhibitors of apoptosis）は、リンパ腫等の幾つかの癌で発現される。８種類の異なるヒトのＩＡＰ、すなわち、ＸＩＡＰ、ｈＩＬＰ－２、ｃ－ＩＡＰ１、ｃ－ＩＡＰ２、ＭＬ－ＩＡＰ、ＮＡＩＰ、Ｓｕｒｖｉｖｉｎ及びＡｐｏｌｌｏｎが特性決定されている（非特許文献１）。癌におけるＩＡＰの共通の構造的特徴、メカニズム、及び発現は、米国特許第９，７８３，５３８号（その全体が参照することで本明細書の一部をなす）に記載されている。
【０００４】
本明細書では、改良されたＩＡＰアンタゴニスト化合物及び改善された中間体、並びにＩＡＰアンタゴニスト化合物を合成する方法が開示される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Mary X.D. O'Riordan, Laura D. Bauler, Fiona L. Scott, and Colin S. Duckett, "Inhibitor of apoptosis proteins in eukaryotic evolution and development: a model of thematic conservation", Developmental Cell 15(4):497-508, Oct. 2008
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、式（ＸＸＩＩ）及び式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を調製するための中間体及び方法が提供され、その化合物は、下記及び米国特許第９，７８３，５３８号に記載される。
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2025100593000001.tif
50
163
【０００７】
本願は、式（Ｉａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＩＸ）、式（ＸＸＩＩＩ）及び式（ＸＸＩＩＩａ）の化合物、並びに式（Ｉａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＩＸ）、式（ＸＸＩＩＩ）及び式（ＸＸＩＩＩａ）の化合物を合成する方法を提供する。式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）及び（ＸＸＩＩＩａ）の化合物を合成する際の中間体である。本願は、式（Ｉ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩａ）及び式（ＸＸ）、及び式（ＸＸＩＩＩａ）の化合物、並びに式（Ｉ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩａ）及び式（ＸＸ）の化合物の合成方法を提供する。式（ＸＸＩＩＩ）及び式（ＸＸＩＩＩａ）の化合物は、ＩＡＰファミリーのタンパク質、特にＸＩＡＰ、及び／又はｃＩＡＰ（ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２等）のアンタゴニストであり、ＩＡＰを介する状態の治療に有用である。
【０００８】
一態様では、本明細書において、発明を実施するための形態の欄で後述するように、化合物（ＸＸ）を化合物（ＸＩＩＩ）と接触させて化合物（ＸＸＩ）を得て、化合物（ＸＸＩ）を化合物（ＸＸＩＩＩ）に転化することを含む、化合物（ＸＸＩＩＩ）の調製方法が提供される。
【０００９】
別の態様では、本明細書において、発明を実施するための形態の欄に後述するように、化合物（ＩＸ）を化合物（Ｘ）に転化し、次いで化合物（Ｘ）を化合物（ＸＩＩＩ）に転化し、化合物（ＸＸ）を化合物（ＸＩＩＩ）と接触させて化合物（ＸＸＩ）を得て、次いで化合物（ＸＸＩ）を（ＸＸＩＩＩ）に転化することを含む、化合物（ＸＸＩＩＩ）の調製方法が提供される。
【００１０】
更なる態様では、本明細書において、発明を実施するための形態の欄で後述する化合物（ＩＸ）の調製方法が提供される。
（【００１１】以降は省略されています）

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