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公開番号2025100542
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-03
出願番号2025038440,2022154411
出願日2025-03-11,2016-06-13
発明の名称カチオン性粘液酸ポリマー系デリバリーシステム
出願人カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー,CALIFORNIA INSTITUTE OF TECHNOLOGY
代理人個人,個人,個人
主分類C08G 81/00 20060101AFI20250626BHJP(有機高分子化合物;その製造または化学的加工;それに基づく組成物)
要約【課題】生物学的物質を送るためのポリマーおよびポリマー複合体に基づくナノ粒子デリバリーシステム、ならびにびこれらの組成物を作成および使用する方法を提供する。
【解決手段】式(I)、式(II)または式(III)の以下の構造単位:
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025100542000090.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">37</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image>

の一以上を含み;式中、Aはポリアルキレングリコールを含む非荷電セグメントであり;Bは少なくとも一対の隣接ジオールを含む一のポリヒドロキシ連結を含むカチオン性荷電セグメントである、交互荷電および非荷電セグメントを含むポリマーを提供する。
【選択図】図10
特許請求の範囲【請求項1】
式(I)または式(II)または式(III)の以下の構造単位:
JPEG
2025100542000072.jpg
41
170
の一以上を含み;
式中、
Aはポリアルキレングリコールを含む非荷電セグメントであり;
Bは少なくとも一対の隣接ジオールを含む少なくとも一のポリヒドロキシ連結が含まれるカチオン性荷電セグメントである、
交互荷電および非荷電セグメントを含むポリマー。
続きを表示(約 2,900 文字)【請求項2】
Aには、ポリエチレングリコールおよび適切な連結基が含まれる、請求項1のポリマー。
【請求項3】
ポリアルキレングリコールは公称重量を約500ダルトンから約50,000ダルトンまでの範囲においてもつ、請求項1のポリマー。
【請求項4】
Bは少なくとも一対の隣接ジオールを含む少なくとも一のポリヒドロキシ糖連結が含まれるカチオン性荷電セグメントである、請求項1のポリマー。
【請求項5】
Bには、式(IV)の構造:
JPEG
2025100542000073.jpg
52
170
を含む少なくとも一の繰り返しサブユニットが含まれる、請求項1のポリマー。
【請求項6】
Bには、式(V)の構造:
JPEG
2025100542000074.jpg
61
170
を含む少なくとも一の繰り返しサブユニットがさらに含まれ、
式中、mは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、請求項1のポリマー。
【請求項7】
Bには、cMAPを含む少なくとも一の繰り返しサブユニットが含まれ、そのサブユニット構造は式(VI):
JPEG
2025100542000075.jpg
39
170
として代表され;
式中、
mは、それぞれの存在に無関係に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、可能なら4-6であり;および
nは、それぞれの存在に無関係に、1、2、3、4、または5である、
請求項1のポリマー。
【請求項8】
式(VII)の構造:
JPEG
2025100542000076.jpg
35
170
によって記載され、
式中、
鎖Aは
JPEG
2025100542000077.jpg
30
170
であり、
鎖Bは
JPEG
2025100542000078.jpg
44
170
であり;
cMAPは
JPEG
2025100542000079.jpg
38
170
であり;
pおよびqは、cMAPおよびPEGを含むサブユニットについて数平均分子量を、それぞれ、
無関係に、約500Daから約50,000Daまでの範囲において提供するのに十分であり;
mは、それぞれの存在に無関係に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、可能なら4-6であり;
nおよびrは、それぞれの存在に無関係に、0、1、2、3、4、または5であり;および
X
1
およびX
2
は、それぞれの存在に無関係に、C
1-6
アルキルで、随意に、-OH、-COOH、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(アリール)、-NH
2
、-NH(アルキル)、-N(アルキル)
2
により置換され、またはそれらの塩もしくは保護アナログである、請求項1のポリマー。
【請求項9】
式(VII)の構造:
JPEG
2025100542000080.jpg
28
170
によって記載され、
式中、
cMAPは
JPEG
2025100542000081.jpg
36
170
であり;
鎖Bは
JPEG
2025100542000082.jpg
39
170
であり;
鎖Cは
JPEG
2025100542000083.jpg
28
170
であり;
末端基Dは:
JPEG
2025100542000084.jpg
81
170
であり;
pおよびqは、cMAPおよびPEGを含むサブユニットについて数平均分子量を、それぞれ無関係に、約500Daから約50,000Daまでの範囲において提供するのに十分であり;
mは、それぞれの存在に無関係に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、可能なら4-6であり;
nおよびrは、それぞれの存在に無関係に、0、1、2、3、4、または5であり;
zは1に等しいか、またはそれよりも大きく、および最大10であり;および
X
2
は、それぞれの存在に無関係に、C
1-6
アルキルで、随意に、-OH、-COOH、-C(=O)O(アルキル)、-C(=O)O(アリール)、-NH
2
、-NH(アルキル)、-N(アルキル)
2
により置換され、またはそれらの塩もしくは保護アナログであり;および
X
3
は、-NH
2
、-COOH、-C(=O)O(アルキル)、またはそれらの塩もしくは保護アナログである、請求項1のポリマー。
【請求項10】
式(IX)の構造:
JPEG
2025100542000085.jpg
31
170
によって記載され、
式中、
末端基Dは:
JPEG
2025100542000086.jpg
82
170
であり;
cMAPは
JPEG
2025100542000087.jpg
39
170
であり;
鎖Cは
JPEG
2025100542000088.jpg
31
170
であり;
pおよびqは、cMAPおよびPEGを含むサブユニットについて数平均分子量を、それぞれ無関係に、約500Daから約50,000Daまでの範囲において提供するのに十分であり;
mは、それぞれの存在に無関係に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、可能なら4-6であり;
nおよびrは、それぞれの存在に無関係に、0、1、2、3、4、または5であり;
zは1に等しいか、またはそれよりも大きく、最大10であり、および
X
3
およびX
4
は、それぞれの存在に無関係に、-NH
2
、-COOH、-C(=O)O(アルキル)、またはそれらの塩もしくは保護アナログである、
請求項1のポリマー。
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【関連出願への相互参照】
【0001】
この出願は、2015年7月1日付出願の米国特許出願第62/187,366号に対する優先権の利益を主張し、その内容はここに参照することによってあらゆる目的のために組み込まれる。
続きを表示(約 2,300 文字)【政府の権利】
【0002】
この発明は、米国国立衛生研究所によって付与された助成番号CA151819の下での政府の 支援によってなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【技術分野】
【0003】
本開示は、生物学的物質を送るためのポリマーおよびポリマー複合体に基づくナノ粒子 デリバリーシステム、およびこれらの組成物を作成および使用する方法に関する。
【背景技術】
【0004】
RNA干渉(RNAi)をそれらの作用機序として使用する治療法は、ヒト疾患の処置に大き な有望性をもつ。例えば、siRNAは、治療用物質として魅力的な特色をもち、次の:(i)本質的に任意の遺伝子を標的とする能力(したがって、すべての標的は原則的に新薬の開 発につながる(druggable))、(ii)十分に設計されたsiRNAsにおけるmRNA抑制のための、強力な一桁のピコモルIC
50
(50%抑制に必要とされる濃度)、(iii)有効性および標的特異性を損なうことなくオフターゲット効果および免疫刺激を最小限に抑えることができる化学修飾および配列設計、および(iv)作用の触媒的RNAi機構、その結果、mRNA標的発現の延長されたsiRNA抑制がもたらされることが含まれる。効果的および効率的な治療用物質へのsiRNAのトランスレーション(移行とも言う)の主要な障害は、標的への核酸のデリバリーであるが、siRNAベースの実験的治療用物質は臨床実習に達した。
【0005】
がん治療のために研究された治療用物質は、主として全身的に施与され、およびsiRNA を送るために、いくらかのタイプの合成化合物(正に荷電した脂質またはポリマー)をそれらの調剤物において使用する。これらの調剤物の多数は、目下、ナノ粒子(NPs)と呼 ばれる。CALAA-01は、がんの処置のために臨床診療所に達する最初のsiRNA系の治療用物質であった。この標的化されたナノ粒子は、ポリマー上の正電荷およびsiRNA骨格上の負電荷の間の静電相互作用を介してsiRNAにより組み立てられるシクロデキストリンベースのポリカチオン(CDP)を含む。CALAA-01は、患者においてsiRNAを固形腫瘍に送り、およびRNAi機構を用いて標的を抑制する機能的siRNAを放出することができた(ヒトでの第1の例)。CALAA-01はいくつかの積極的な特質を明らかにするが、その欠点の1つはそれが非常に限られる循環時間しかもたないことである。動物(マウス、ラット、イヌ、および非 ヒト霊長類)で観察されるCALAA-01の迅速なクリアランスもまた、ヒトにおいて観察される。
【0006】
概略
siRNA含有ナノ粒子の循環時間を増加させるとともに、および調剤物内での非siRNA成分の量を減少させるsiRNAデリバリーのためのポリマーシステムの開発は有利であろう。本開示は、先行技術のいくらかの欠点を克服するデリバリーシステムに指向される。本開示の態様の中には、インビボでのsiRNAデリバリーのためのジブロックおよびトリブロックコポリマーを含め、カチオン性粘液酸系ポリマー(cMAP)のファミリー、およびそれらから誘導されるナノ粒子がある。これらの化合物および構造ならびにそれらの作成および使用の方法を、この明細書内でより一層詳細に説明する。
【0007】
本開示の一定の実施態様は、式(I)または式(II)または式(III)の以下の構造単位 :
JPEG
2025100542000002.jpg
48
170
の1以上を含み; 式中、Aはポリアルキレングリコールを含む非荷電セグメントであり;Bは少なくとも1対の隣接ジオールを含む少なくとも1のポリヒドロキシ連結を含むカチオン性荷電セグメントである、交互荷電および非荷電セグメントを含むポリマーを提供する。
【0008】
一定の態様において、Aは、ポリエチレングリコールおよび適切な連結基であるか、ま たはそれらが含まれる。他の実施態様では、ポリアルキレングリコール部分はこれらのポ リマー内で約500ダルトンから約50,000ダルトンまでの範囲での公称数平均分子量を有する。
【0009】
重複する態様において、Bは糖連結が含まれる少なくとも1対の隣接ジオールを含む少なくとも1のポリヒドロキシが含まれるカチオン性荷電セグメントである。いくらかの態様において、これらのポリヒドロキシ連結には、粘液酸が含まれる。Bには、式(V)の構造:
JPEG
2025100542000003.jpg
52
170
を含む少なくとも1の繰り返しサブユニットがさらに含まれてよく、式中、mは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、可能なら4-6または5である。
【0010】
他の実施態様において、これらのポリマーでは、Bには、cMAPを含む少なくとも1の繰り返しサブユニットが含まれてよく、そのサブユニット構造は式(VI):
JPEG
2025100542000004.jpg
33
170
として代表され;
式中、mは、それぞれの存在に無関係に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、可能なら4- 6または5であり;および nは、それぞれの存在に無関係に、1、2、3、4、または5である。
(【0011】以降は省略されています)

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