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公開番号2025081304
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-27
出願番号2025006366,2022199466
出願日2025-01-16,2016-02-02
発明の名称CD40L関連疾患または障害を治療するための抗CD40L抗体及び方法
出願人エイエルエス・セラピー・デベロップメント・インスティテュート,ALS Therapy Development Institute
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250520BHJP(有機化学)
要約【課題】CD40L関連疾患を有する患者を治療するための、血小板を活性化させる能力を欠くように操作された抗ヒトCD-40L抗体、抗体を含む医薬組成物、およびCD40L関連疾患または障害の治療のための抗体および組成物の使用を提供する。
【解決手段】ヒトCD40Lに結合する単離抗体であって、軽鎖および重鎖が特定のアミノ酸配列からなる可変領域を含み、Fc領域が、特定のアミノ酸配列を含む単離抗体および使用方法を提供する。
【選択図】図3
特許請求の範囲【請求項１】
ＣＤ４０Ｌに結合しかつ軽鎖及び重鎖を含む単離抗体であって、
（ｉ）前記軽鎖が、配列番号１と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、
（ｉｉ）前記重鎖が、可変重鎖領域とＦｃ領域を含み、
ａ）前記重鎖可変領域が、配列番号２と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
ｂ）前記Ｆｃ領域が、配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記Ｆｃ領域はＣ１１Ｓ、Ｃ１４Ｓ、及びＰ２３Ｓからなる群から選択される１つの置換または置換の組合せを含む、
前記単離抗体。
続きを表示（約 690 文字）【請求項２】
前記Ｆｃ領域がさらに、アミノ酸置換Ｃ５Ｓを含む、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項３】
前記軽鎖可変領域が、配列番号１と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の単離抗体。
【請求項４】
前記軽鎖可変領域が、置換Ｔ３３Ｗ、Ｓ２６Ｄ、またはＱ２７Ｅを含まない、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項５】
前記軽鎖可変領域が、前記置換Ｒ２８Ｋを含む、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項６】
前記軽鎖可変領域が、アミノ酸配列ＩＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１５）、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１６）、及びＱＨＳＷＥＩＰＰＴ（配列番号１７）を含む、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項７】
前記軽鎖可変領域が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の単離抗体。
【請求項８】
前記重鎖可変領域が、配列番号２と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項９】
前記重鎖可変領域が、置換Ｔ３０Ｈ、Ｙ３３Ｗ、またはＳ５４Ｎを含まない、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項１０】
前記重鎖可変領域が、前記置換Ｋ７４Ｒを含む、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の単離抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、参照により本明細書に開示全体が組込まれている、２０１５年２月３日付けの米国仮特許出願第６２，１１１，２６１号の利益を主張する。
続きを表示（約 5,000 文字）【０００２】
抗ＣＤ４０Ｌ抗体、該抗体を含む組成物、及びＣＤ４０Ｌ関連疾患または障害の治療のためのこれらの使用方法。
【０００３】
配列表
本出願は、電子式可読書式で提出される配列表を含んでいる。電子配列表は、２０１６年２月２日に新規作成されたものであり、「３８４８９７ＳＴ２５．ｔｘｔ」と命名され、３２．６ＫＢのサイズを有する。電子「３８４８９７ＳＴ２５．ｔｘｔ」ファイル内の配列表の内容全てが、本明細書中にこの参照番号で包含される。
【背景技術】
【０００４】
ＣＤ４０とそのリガンドＣＤ４０Ｌの相互作用は、免疫応答を調節する上で極めて重要な役割を果たす。ＣＤ４０に対するＣＤ４０Ｌの結合は、ＣＤ８０及びＣＤ８６などの共刺激分子をアップレギュレートするＣＤ４０経路の活性化をひき起こす。モノクローナル抗体によるＣＤ４０とＣＤ４０Ｌの間の相互作用の封鎖は、様々な前臨床モデル内の自己免疫及び移植片拒絶からの防御を結果としてもたらすことが示されてきた。近年、筋委縮性側索硬化症のマウスモデルにおいて、ＣＤ４０Ｌに向けられた抗体が発病を遅延させ、発病後の余命を延長することが示された（参照により本明細書に組込まれている米国特許第８，４３５，５１４号）。初期の臨床研究において、ヒト化抗－ＣＤ４０Ｌ抗体ｈｕ５ｃ８は、紅斑性狼瘡患者及び免疫性血小板減少性紫斑病患者で効能を示した。しかしながら、ｈｕ５ｃ８での治療を受けた患者における血栓栓塞症の発生が、さらなる試験を躊躇させた。さらなるインビトロ及び前臨床動物研究により、ＦｃとＦｃ受容体ＦｃγＲＩＩａとの相互作用が、血小板の活性化及び凝集をひき起こし、その結果血栓塞栓性事象がもたらされることが立証された。Ｆｃエフェクタ機能が欠如した脱グリコシル化抗ＩＣ４０ＬＩｇＧ１を作るためＦｃ領域内に点突然変異を導入することを含め、免疫グロブリンＦｃ領域とＦｃγＲＩＩａとの相互作用を削減するかまたは除去することを目的として様々なアプローチが講じられてきた。他のアプローチでは、Ｆｃ領域が欠如した抗体またはＦｃ領域内に多数のアミノ酸置換を含む抗体のフラグメントが使用される。抗ＣＤ４０Ｌ抗体ｈｕ５ｃ８はヒト患者において効能を示したものの、市場には抗ＣＤ４０Ｌ抗体が全く存在しない。したがって、血小板の活性化または凝集をひき起こさず、しかも安定していてＣＤ４０Ｌに結合する、ヒトへの投与のための改良型抗－ＣＤ４０Ｌに対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、血小板凝集及び付随する血栓栓塞症のリスクを削減または除去するように操作されたＦｃドメインを有するヒト及び非ヒト霊長類において使用するのに好適である抗ＣＤ４０Ｌ抗体を提供する。本発明の一態様において、本発明は、マウス抗ヒトＣＤ４０Ｌ抗体５ｃ８のヒト化バージョンである抗体を提供する。一実施形態において、本発明の抗体は、可変軽鎖及び可変重鎖が５ｃ８のＣＤＲ配列を含むヒトＩｇＧｌコンセンサスフレームワークを含む。
【０００６】
本発明の一態様は、ＣＤ４０Ｌに結合しかつ軽鎖及び重鎖を含む単離抗体において、（ｉ）軽鎖が、配列番号１と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、（ｉｉ）重鎖が、可変重鎖領域とＦｃ領域を含み、ａ）重鎖可変領域が、配列番号２と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ｂ）Ｆｃ領域が、配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Ｆｃ領域はＣ１１Ｓ、Ｃ１４Ｓ、及びＰ２３Ｓからなる群から選択される１つの置換または置換の組合せを含む、単離抗体である。任意には、Ｆｃ領域は、さらなるアミノ酸置換Ｃ５Ｓを含む。
【０００７】
本発明の別の態様は、治療上有効な量の本発明に係る抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ４０Ｌ関連疾患または障害を有する患者を治療するための方法である。本発明の一実施形態は、治療上有効な量の本発明に係る抗体を対象に投与することを含む、神経変性もしくは神経筋疾患または障害；炎症性もしくは免疫性疾患または障害；あるいは自己免疫疾患を有する患者を治療するための方法である。別の実施形態は、ＣＤ２８とＣＤ８６の間またはＣＤ２８とＣＤ８０の間の相互作用を遮断する化合物と組合せて投与される、治療上有効な量の本発明に係る抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ４０Ｌ関連疾患または障害を有する患者を治療するための方法である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
ｈｕ５ｃ８についての重鎖アミノ酸配列を示す。太字で示されているアミノ酸は、５ｃ８についての重鎖配列及びＪＢ５及びＪＢ５－Ｋ７４Ｒについての重鎖配列の間で異なるアミノ酸を表わす。
ＪＢ５についての重鎖アミノ酸配列を示す。太字で示されているアミノ酸は、５ｃ８についての重鎖配列及びＪＢ５及びＪＢ５－Ｋ７４Ｒについての重鎖配列の間で異なるアミノ酸を表わす。
ＪＢ５－Ｋ７４Ｒについての重鎖アミノ酸配列を示す。太字で示されているアミノ酸は、５ｃ８についての重鎖配列及びＪＢ５及びＪＢ５－Ｋ７４Ｒについての重鎖配列の間で異なるアミノ酸を表わす。
ＪＢ５についての軽鎖アミノ酸配列を示す。太字で示されているアミノ酸は、５ｃ８及びＪＢ５－Ｒ２８Ｋについての軽鎖配列間及びｈｕ５ｃ８及びＪＢ５についてのＦｃ領域間で異なるアミノ酸を表わす。
ＪＢ５－Ｒ２８Ｋについての軽鎖アミノ酸配列を示す。太字で示されているアミノ酸は、５ｃ８及びＪＢ５－Ｒ２８Ｋについての軽鎖配列間及びｈｕ５ｃ８及びＪＢ５についてのＦｃ領域間で異なるアミノ酸を表わす。
ｈｕ５ｃ８についてのＦｃ領域アミノ酸配列を示す。太字で示されているアミノ酸は、５ｃ８及びＪＢ５－Ｒ２８Ｋについての軽鎖配列間及びｈｕ５ｃ８及びＪＢ５についてのＦｃ領域間で異なるアミノ酸を表わす。
ＪＢ５についてのＦｃ領域アミノ酸配列を示す。太字で示されているアミノ酸は、５ｃ８及びＪＢ５－Ｒ２８Ｋについての軽鎖配列間及びｈｕ５ｃ８及びＪＢ５についてのＦｃ領域間で異なるアミノ酸を表わす。
ＪＢ５抗体（円、破線）、ｈｕ５ｃ８抗体（正方形－実線）、及び対照ＣＴＬＡ４－ＩｇＧ１（三角形）の、ヒトＣＤ４０Ｌに対する相対的結合を示すグラフである。
ヒトＦｃガンマ受容体タンパク質のＦＣＧＲ１Ａ（円、実線）、ＦＣＧＲ２Ａ（円、破線）、ＦｃＲ３Ａ及びＦｃＲ３Ｂイソ型に対するｈｕ５ｃ８抗体の結合を示すグラフである。
ＪＢ５抗体が、ヒトＦｃガンマ受容体タンパク質のＦＣＧＲ１Ａ、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦｃＲ３ＡまたはＦｃＲ３Ｂイソ型に結合しないことを示すグラフである。
サイズ排除カラムから３０℃で実施されたＪＢ５抗体についての分析クロマトグラフィ溶出プロファイルを示す。
サイズ排除カラムから３０℃で実施されたｈｕ５ｃ８抗体についての分析クロマトグラフィ溶出プロファイルを示す。
蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）によって査定される、未処置血小板試料（陰性対照）に対する血小板活性化マーカーＰＡＣ１抗体の結合を示すグラフである。
抗ＰＡＣ１抗体の、ＦＡＣＳによって査定された結合を示すグラフである。
ＣＤ４０Ｌを用いた血小板のインキュベーションの後の血小板に対する抗ＰＡＣ１抗体の、ＦＡＣＳによって査定された結合を示すグラフである。
ＣＤ４０Ｌ及びｈｕ５ｃ８抗体の免疫複合体を用いた血小板のインキュベーション後の、血小板に対する抗ＰＡＣ１抗体の、ＦＡＣＳによって査定された結合を示すグラフである。
ＣＤ４０Ｌ及びＪＢ５抗体の免疫複合体を用いた血小板のインキュベーション後の、血小板に対する抗ＰＡＣ１抗体の、ＦＡＣＳによって査定された結合を示すグラフである。
ＣＤ４０Ｌ及びｈｕ５ｃ８Ｆ（ａｂ’）
２
の免疫複合体を用いた血小板のインキュベーション後の、血小板に対する抗－ＰＡＣ１抗体の、ＦＡＣＳによって査定された結合を示すグラフである。
２０μＭのＡＤＰ、５μｇ／ｍｌのＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０Ｌとｈｕ５ｃ８の免疫複合体、ＣＤ４０ＬとＪＢ５抗体の免疫複合体、またはＣＤ４０Ｌとｈｕ５ｃ８Ｆ（ａｂ’）
２
の免疫複合体を用いた血小板のインキュベーション後の、３人の血小板からのＦＡＣＳ結果を示す、散布図グラフである。
抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５及びｈｕ５ｃ８の可変軽領域アミノ酸配列（配列番号１）、抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５及びｈｕ５ｃ８の可変重領域アミノ酸配列（配列番号２）、抗ＣＤ４０Ｌ抗体ｈｕ５ｃ８のＦｃ領域アミノ酸配列（配列番号３）、抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５のＦｃ領域アミノ酸配列（配列番号４）、抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５－Ｒ２８Ｋの可変軽領域アミノ酸配列（配列番号５）、抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５－Ｋ７４Ｒの可変重領域アミノ酸配列（配列番号６）、及び抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５の軽鎖アミノ酸配列（配列番号７）を提供する。
抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５をコードする軽鎖合成ヌクレオチド配列（配列番号８）を提供し、大文字はエクソンを表わし、小文字は合成遺伝子のイントロン配列を表わし、同様に抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５の重鎖アミノ酸配列（配列番号９）も提供している。
抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５の重鎖をコードする合成核酸配列（配列番号１０）を提供し、大文字はエクソンを表わし、小文字は合成遺伝子のイントロン配列を表わす。
抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５－Ｒ２８Ｋのアミノ酸配列（配列番号１１）、抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５－Ｒ２８Ｋの軽鎖をコードする合成核酸配列（配列番号１２）を提供し、大文字はエクソンを表わし、小文字は合成遺伝子のイントロン配列を表わし、同様に、抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５－Ｋ７４Ｒの重鎖アミノ酸配列（配列番号１３）をも提供している。
抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５－Ｋ７４Ｒの重鎖をコードする合成核酸配列（配列番号１４）を提供し、大文字はエクソンを表わし、小文字は合成遺伝子のイントロン配列を表わす。
抗ＣＤ４０Ｌ抗体ＪＢ５の重鎖及び軽鎖のＣＤＲのアミノ酸配列（それぞれ配列番号１５～２０）、ならびにｈｕ５ｃ８重鎖のアミノ酸配列（配列番号２１）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｃｏｎｔａｉｎｓ」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」（～を含む）などの用語は、米国特許法で付与された意味を有する。これらの用語は、包括的または開放形式の表現であり、列挙されていない追加の要素または方法ステップを排除しない。「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ」及び「ｃｏｎｓｉｓｔｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ」（本質的に～からなる、～で構成される）などの用語は、米国特許法においてこれらに付与された意味を有する。これらの用語は、特許請求されている発明の基本的な新規の特徴に著しく影響しない追加の成分またはステップの内含を許容する。「ｃｏｎｓｉｓｔｓｏｆ」及び「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ」（～からなる、～から構成される）なる用語は、米国特許法中でこれらに与えられた意味を有し、これらの用語は、閉鎖形式の表現である。
【００１０】
「ｔｒｅａｔ（治療する）」、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」などの用語は、治療的処置及び予防的処置を含む。治療的処置は、治療すべき疾患、身体条件または障害の症候または症候を有する対象の処置である。予防的処置は、疾患、身体条件及び障害の顕在的兆候を示さない、この疾患、身体条件及び障害の素因を有する対象の処置を意味する。したがって治療は、病気の兆候または症候の停止、部分的または完全な緩和または縮小を結果としてもたらす可能性があり、具体的には、限定的意味なく、延命を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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